ウェーブ・ライフ・サイエンシズ Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

はい。まず、ケイ、お招きいただきありがとうございます。本日のテーマは、当社が取り組み、成果を上げてきたことに非常に即した、まさに時宜を得たものだと思います。今年に限らず、今後数年間に成果を上げる態勢が整っています。今年を迎えるにあたり、当社にはいくつかの重要な目標がありました。第一は、INHBEに関する成果を示すことでした。ヒト遺伝学に基づく初の新規標的であり、肥満分野における健康的な減量だけでなく、体組成の改善、つまり脂肪の減少と除脂肪筋量の維持に真に寄与するものです。そして、当社が得たデータはまさにそれを示しました。

年初には、第I相試験の健康なボランティアにおいて、脂肪を減らし、除脂肪筋量を維持できること、さらに年1回の投与となる可能性があり、開発を進められるだけの安全性と忍容性を備えていることを示せれば、それが第I相試験の目標だと申し上げていました。実際に、そのデータを得ることができました。5%の減量を実現する道筋を期待されている方がいることは承知しています。その方向に向けて当社は取り組んでおり、肥満患者を対象とする第IIa相単剤療法試験のデータと併用試験について、後ほど詳しくお話しします。第IIa相単剤療法試験はすでに開始しています。しかし、このデータが重要なのは、主に2つの点においてです。

1つは、肥満における遺伝学に基づく標的に関するものです。もう1つは、今日のテーマにまさにふさわしい点ですが、次世代のsiRNA技術の可能性を切り開くことです。siRNAはすでにコモディティ化しており、組み合わせればすぐに使えるものだと捉える方も多いと思います。しかし、酵素との関係を踏まえて理解すべきことはたくさんあります。AGO2については、現在では特性が十分に解明され、よく理解されています。化学修飾の独自性、そして当社が化学修飾の差別化を重視している理由は、AGO2を活用して、より深く、より持続的に抑制できるようになったことです。つまり、他社にとって創薬が非常に難しかった標的にも対応できるようになります。当社の前臨床データを例に挙げると、食餌誘発性肥満マウスモデル、つまり肥満マウスモデルにおいて、単回投与で体重減少を示すデータが得られました。

併用療法では体重減少が2倍になることを確認でき、さらに維持療法として、実際に見られた体重減少を維持することもできました。前臨床データを示している他のsiRNA構築物を見ると、いずれも複数回投与のデータであり、プラセボと比べて体重増加を抑制するものでした。したがって、前臨床段階ですでに、当社の構築物によるデータには差別化が見られました。ヒトを対象とした臨床データでも、同じことが確認されました。内臓脂肪が大幅に減少しただけではありません。最終的に体重減少につながる皮下脂肪も大幅に減少し、この健康な集団ではウエスト周囲径が3.3%変化しました。また、体重減少率は1%となり、他のINHBEプログラムでは見られなかった結果でした。繰り返しになりますが、差別化は化学構造から始まります。

今年のもう一つの重要な成果は、アルファ1アンチトリプシンでの取り組みです。RNA編集医薬として初めて臨床試験に進みました。患者間で一貫して高い編集率が確認されました。患者ごとのデータを示した部分でも非常に一貫しており、Z型からM型への変化が確認されています。血中のM型の割合は、MZ集団でアッセイを検証した際に確認された値と同等でした。これらはすべて、編集が再現性のある形で、投与頻度を抑えながら、意図したとおりに機能していることを示唆しており、安全性と忍容性も良好です。これらの患者における肝毒性を考えると、これは特に重要です。アルファ1患者は肺疾患だけでなく、肺と肝臓の両方に疾患を抱えているからです。つまり、肺と肝臓の両方の表現型を持つ患者を治療するための、中核となるプロファイルを備えることが重要です。

今年お伝えした直近のアップデートは、承認までの総期間を短縮するためにチームが考案した非常に革新的な試験デザインについて、当局との合意が得られたことです。臨床試験を2年間実施して承認申請を目指す一方、1年時点で中間解析を行い、迅速承認の可能性を探る設計です。このプログラムは引き続き前進しています。次に、PNPLA3です。PNPLA3関連の肝疾患を持つホモ接合型患者900万人を対象とする、次世代のRNA編集プログラムです。アルファ1で現在までに確認された成果を、この集団にも応用でき、こちらも投与頻度を抑えた形で実施できます。

11月には研究開発説明会を開催する予定です。これは、次世代の化学技術を紹介する機会として、常に重要な場となっています。昨年お話ししたように、二機能性オリゴヌクレオチドの開発が進んでいます。複数のリガンドを標的とする可能性、例えば、サイレンシングを行う2種類のsiRNAを標的とすることや、発現増強とサイレンシングを組み合わせた編集を行うことなどを検討できます。多機能性オリゴヌクレオチドを実現できる可能性は、非常に期待の持てる機会です。

はい。非常に的確な表現です。データが十分に評価されず、見過ごされていたと私も考えています。その大きな要因は、非常に期待の持てる最初のデータセットにあったと思います。第I相試験の健康なボランティア集団で、非常に説得力のあるデータが得られました。期待は早い段階から高まり始めましたが、皆さんに改めてお伝えしたように、これはあくまでも第I相の健康なボランティアを対象とした試験です。ご指摘のとおり、こうした試験を実施する場合、肥満のある患者を対象に試験を行う必要がありますが、その試験は、当社のデータほど注目を集める傾向にはありません。ぜひ念頭に置いていただきたいのは、私たちはBMIについてよく話題にするということです。健康なボランティアを対象とする試験でも、BMIが高い人が参加することはありますが、そうした被験者には併存疾患が一切認められません。

健康なボランティアを対象とする試験の目的は、分子の安全性上のリスクを評価できるようにすることです。その評価に患者の要因が交絡することは避けたいのです。併存疾患を有するBMIの高い典型的な患者集団、つまり典型的な肥満患者集団を考えると、併存疾患の増加は、高い体脂肪量、内臓脂肪、皮下脂肪に起因しています。健康なボランティアを対象とする試験では、BMIが高くても、ボディビルダーのように内臓脂肪や皮下脂肪が少ない、あるいは比較的少ない人もいることを忘れてはいけません。患者集団を理解するうえで、そして何より重要なのは、BMIだけでなく併存疾患がないことです。これが第I相試験の重要な要因であり、だからこそ私たちはこのデータが非常に印象的だと考えています。

つまり、ご指摘のとおり、GLP-1や、アクチビンEのデータを発表している企業の第IIa相試験とほぼ同程度の内臓脂肪の減少が見られましたが、当社のデータは第I相の被験者集団で得られたものです。同じ第IIa相の被験者集団における他のアクチビンEサイレンサーと比較すると、当社の被験者には併存疾患がなかったため、内臓脂肪の総量は約1リットルでした。比較対象では、内臓脂肪が5リットルありました。開始時点での体組成や脂肪量、つまり内臓脂肪と皮下脂肪の違いを、ここで整理しておきたいと思います。単回投与後も大幅な減少が見られており、内臓脂肪は約15%減少し、皮下脂肪も大きく減少、腹囲も縮小しました。体重の変化は1%でしたが、この集団では、いずれも脂肪の減少によるものです。

年1回の投与で、安全性と忍容性に優れたプロファイルが得られています。ご指摘のとおり、このデータは、他の第IIa相試験と同様に、私たちの確信を引き続き強めています。開発が進められているミオスタチン関連薬のビマグルマブなど、一部の薬剤には、除脂肪体重を安定させたり増加させたりするものもあります。除脂肪体重が多く、1年間の脂肪減少が少ない場合でも、総体重は5%を超えて減少します。そのため、現在投与がしばらく続いている第IIa相試験の患者集団について考える際には、 この試験の患者さんはBMIが高く、35～50の範囲です。併存疾患もあり、糖尿病の方やその他の併存疾患を持つ方がいます。それによって何が可能になるのでしょうか。私たちは、他の肥満症試験と同様の結果につながると考えています。ビマグルマブとセマグルチドを用いたBELIEVE試験のデータをプロットしたグラフも作成しました。これは非常に重要でした。というのも、患者さんの試験開始時の特性を見ると、ほとんどの肥満症試験の患者さんと非常によく似ているからです。

内臓脂肪の量が多く、 皮下脂肪の量も多いです。健康なボランティアを対象とした試験の開始時の特性をそのグラフにプロットすると、その患者さんたちは、他の試験の患者さんが1年間の治療を終えた時点の位置からスタートしています。今後の試験計画やモデル化においても、同様のことが言えます。私たちの試験の患者さんは内臓脂肪と皮下脂肪の量が多く、体重計で測定されるポンド単位の体重減少を最終的に左右するのは、実際には皮下脂肪です。