オデッセイ・セラピューティクス Stifel 2026 Virtual Immunology and Inflammation Forum
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それでは、皆さま、改めましておはようございます。本日の次のファイヤーサイド・チャットにご参加いただき、ありがとうございます。本日は、オデッセイ・セラピューティクスの戦略・事業開発担当シニア・バイスプレジデントであるコリン・トッドに参加してもらい、当社についてご説明いただきます。まずはコリンから会社概要を簡単に説明してもらい、その後、質疑応答に入りたいと思います。コリン、お願いします。それではどうぞ。
アレックス、ありがとうございます。また、本日のファイヤーサイド・チャットにお招きいただいたステファニにも感謝いたします。オデッセイで戦略・事業開発責任者を務めるコリン・トッドです。オデッセイは、自己免疫疾患および炎症性疾患に苦しむ患者さんに変革的な治療薬を届けるという理念のもと、2021年に設立されました。本日は、当社の複数のパイプラインプログラムと今後のカタリストについてお話ししますが、まずは当社を構築するうえでの基本方針について触れておくのがよいと思います。第一に、当社のプログラムはすべて自社で創製したものです。当社が取り組んでいるものはすべて、2021年以降に当社が開始したものです。第二に、ポートフォリオを前進させるため、実証済みの2つのモダリティ、低分子医薬品とタンパク質治療薬を活用しています。そして第三に、最終的な目標は、開発を進める医薬品について、市場投入が1番手または2番手となることです。
それでは、まずはリードプログラムであるRIPK2について、IBDにおける遺伝学的および作用機序上の根拠を説明していただけますか。続いて、これまでに得られたデータについて説明していただきたいと思います。
はい。まず重要なのは、IBDはすべて上皮バリアの破綻から始まるという点です。この場合、腸管バリアが破綻すると、私たちの消化管に存在する細菌が宿主の免疫系にさらされ、最終的に下流の炎症カスケードが引き起こされます。RIPK2のユビキチン化については、潰瘍性大腸炎の患者さんだけでなく、クローン病の患者さんでも確認されています。これは、炎症性腸疾患領域のすべての患者さんに最終的に適用可能だと考えています。遺伝学的根拠については、RIPK2の感受性または活性化に関連するさまざまな変異があります。これにはCARD9とATG16L1が含まれます。
これらはいずれも、患者さんが炎症性腸疾患を発症するリスクを最終的に高めます。これは、ヒト遺伝学を用いてこの標的を追求するという考えを支持するものだと考えています。
そうですね。小分子医薬品の開発ではいつもそうですが、さまざまな意味でヒト遺伝学が出発点になると思います。しかし、実際に機能する分子を設計することは、まったく別の課題ですよね。OD-001について、適切なRIPK2阻害剤を設計する上で重要な要素は何でしょうか。また、他の開発品が成功しなかった理由は何でしょうか。
そうですね。まずは、阻害しようとしている生物学的機能から始める必要があります。RIPK2を標的とした初期の第1世代のアプローチの多くは、RIPK2のキナーゼ機能を標的としていました。2018年に、キナーゼ機能は下流のシグナル伝達活性に必要ではないことを明確に示す一連の論文が発表されました。実際に重要だったのは、スキャフォールディング機能でした。このプログラムに取り組み始めた当初から、私たちはRIPK2のスキャフォールディング阻害剤を創製することを目指しました。私たちの分子はRIPK2に結合し、XIAPに対するRIPK2の親和性を低下させる構造にRIPK2を維持します。XIAPは基本的にスキャフォールディングタンパク質であり、RIPK2に結合するとRIPK2をユビキチン化し、その後、TL1A、TNF、IL-23などの下流のサイトカインを産生させます。これらはいずれも、それ自体が検証済みの標的です。
当社のコーポレートプレゼンテーションには、当社の分子とそのアプローチを実際に説明した資料が含まれています。XIAPとの結合親和性という観点で見ると、これは最終的にRIPK2のスキャフォールディング阻害を意味します。私たちは100%のスキャフォールディング阻害を達成し、さらに下流の炎症性サイトカインを最も強力に阻害することができました。これが最終的に、フェーズII試験で確認された臨床活性につながったと考えています。
そうですね。フェーズIIa試験について詳しく見ていきましょう。ここでの単剤療法の試験デザインと用量選択について、少しお話しいただけますか。具体的なデータについて掘り下げたいと思います。
もちろんです。まず重要なのは、これがRIPK2スキャフォールディング阻害剤を潰瘍性大腸炎で開発に進めた初めての事例だったという点です。
ここでの最初の目標は、安全性が確保され忍容性の良好な分子であることを確認するとともに、潜在的な有効性プロファイルについてできる限り多くを学び、このメカニズムにさらに資本を投じる価値があることを確認することでした。試験を開始した時点では、3か月間の毒性試験結果しか得られていなかったため、この試験では当社の分子を投与できる期間が12週間に限られていました。患者登録を促すため、維持療法としてベドリズマブも提供しました。これは本質的に、現代のIBD試験では、治験責任医師と患者の双方の関心を引きつけるうえで極めて重要だからです。10ミリグラムと20ミリグラムの2用量を開発に進めました。この用量選択は、第I相試験で実施したex vivo TNF刺激アッセイの結果に基づくものでした。
実施したのは、MADコホートを順次進めていくことでした。患者から採取した血液をペプチドグリカンで刺激しました。ペプチドグリカンは、すべての細菌の細胞壁を構成する成分であり、最終的にはNOD受容体に結合した後にRIPK2を活性化する物質です。
わかりました。観察されたのは、20ミリグラム BID以上の用量で、RIPK2シグナル伝達を最大限に阻害できたということです。
これは、RIPK2ノックアウト細胞で観察される状態、すなわち90%の阻害と定義しました。これが、開発に進めた高用量です。先ほどの最初の点に戻りますが、私たちは、何らかの用量反応性がある可能性や、効果を得るためには標的をどの程度まで最大限阻害する必要があるのかを、しっかり理解したいと考えていました。また、10ミリグラム BIDの用量も使用しました。この用量では、投与間隔中にIC90のおよそ70%をカバーできます。これにより、2つの用量を検証することができました。最終的には、両方の用量で有効性が得られると予想しており、試験では実際に両用量で活性が確認されました。
そうですね。非盲検試験には、解釈上当然ながら多くの注意点があります。しかし、データ全体を見たとき、今回の明確なシグナルに対して最も確信を与えているのは何でしょうか。
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