CARA Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

はい。まず、本日はお招きいただき、ありがとうございます。ガウタムさんは実際に当社の分析を開始されました。素晴らしいレポートをありがとうございます。透明性が高く、バランスの取れた内容で、大変感謝しています。トヴァルディ・セラピューティクスはSTAT3に注力しています。STAT3は非常によく知られた転写因子です。PubMedで検索すると、免疫調節異常だけでなく、炎症や細胞増殖、そしてさまざまな免疫・炎症性疾患の特徴におけるSTAT3の中心的な役割を論じた論文が45,000件も見つかります。当初は腫瘍領域から始めました。腫瘍領域では、固形腫瘍を対象とした第I相試験で、全般にわたり薬物動態・薬力学上の活性と忍容性を示しました。これを受けて肝がんを対象とする第II相試験へと進み、その結果は今年後半に発表する予定です。そして今年前半には、IPF試験のデータも得られました。

このIPF試験では、実際にそれが示されました。その背景として、STAT3が線維症だけでなく炎症においても本質的に重要であることが分かっています。モデルでは、線維症の進行を止めるだけでなく、実際に改善させることを示すことができました。米国内のみで実施した試験に進み、患者さんを登録しました。患者さんは既存治療を受けていました。患者さんの大半、実に大多数が、既存治療としてニンテダニブを使用していました。既存治療としてニンテダニブを使用している患者さんでは、68%に下痢が見られます。

残念ながら、第一世代の化合物であるTTI-101をニンテダニブと併用したところ、想定していたよりも中止率が高くなりました。その観点からは、目標を達成できませんでした。失敗とは呼びませんが、目標には届きませんでした。ただ、興味深かったのは、試験終了後に試験を完了した患者さんを改めて調べたところ、非常に興味深い傾向が見られたことです。主に評価する指標は努力性肺活量です。努力性肺活量は、患者さんごとに見てもかなり変動することがあり、特に今回の12週間の試験ではその傾向が顕著です。他のすべての試験では低下が見られると示唆されていましたが、実際にはプラセボ群で低下が見られず、これが交絡要因となりました。そこで改めて、「努力性肺活量の結果は判定が難しい場合があることは分かっています。

IL6は炎症と相関しており、STAT3の再活性化に直接つながる上流に位置しています。これを調べたところ、101による治療群では、IL6の低下幅がプラセボ群に比べて4倍を超える差が見られました。これはかなり期待の持てる結果でした。特に期待が高まったのは、線維症に関するデータです。この試験での線維症の測定方法は、一般的に用いられている方法です。治療前後に高解像度CTを撮影し、12週間後にはベースラインから線維症が実際に減少していることが確認されました。多くの試験では、線維症に変化が見られないため、線維症に関する結果すら報告されません。JAK阻害薬や現在使用可能な薬剤など、さまざまな化合物について、線維症に変化をもたらさないことが分かっています。

実際に確認されたのは、プラセボ調整後で線維症が7%減少したという結果でした。多くの研究者は線維症のデータを示す際、「増加を防いだ」と説明します。実際には減少は確認されませんでした。」私たちの観点からは、これは非常に心強い結果でした。前臨床データが再現されたためです。その一方で、私たちは市場関係者に対し、次世代化合物をI&I領域で前進させたいと常に考えていると伝えていました。これまではIPFを対象としていました。そうした理由は、TTI-109、すなわち101のプロドラッグとして知られる、バイオアベイラビリティが非常に高い化合物を創製できると、何年も前に特定していたためです。それが、今年初めに発表した第I相試験のデータです。次世代化合物について興味深いのは、109は繰り返しになりますがプロドラッグであり、不活性であるという点です。

ヒトに投与する用量では不活性で、腸管を通過するように設計されています。そして、血流中に存在する多くのホスファターゼによって、活性本体へと速やかに変換されます。全身に分布しますが、腸管では曝露が生じません。そのため、消化器系の有害事象を回避できる可能性があります。私たちが発表した第I相試験のデータは、まさにそれを示しました。第I相試験のデータでは、全身で速やかに活性本体へ変換されたことが示されました。2つ目に、TTI-101の場合とは異なり、消化器系の忍容性はプラセボと同程度であることが示されました。この試験は、健康なボランティアを対象に3群で実施しました。私の観点から、そして会社全体の観点からも、最も心強いデータは薬力学的データが得られたことです。

これらの細胞集団が、疾患患者では病原性を伴って増加していることが分かっています。

これが、私たちが次世代の試験に進みたいと考えた多くの理由の一つです。その理由については、これからお話しします。