アレクター Investor update

ご紹介いただいたとおり、私はアレクターのCEO兼共同創業者のアーノンです。皆さまのお顔は見えませんが、このセミナーには150人を超える方が登録されています。プレゼンテーション後の活発な質疑応答を楽しみにしています。この10年間、アレクターをご存じの方は、当社が以前とは大きく異なる会社になったことをご存じだと思います。私たちの使命と粘り強さは変わりませんが、戦略は根本的に変わりました。この10年間、神経変性疾患の治療戦略として、脳の免疫細胞を標的とする免疫チェックポイント療法を開発してきました。現在は、二重特異性抗体、酵素、核酸医薬からなる新たなポートフォリオが形成されつつあります。これらはすべて、当社の血液脳関門技術を基盤とし、より妥当性が確認された標的にアプローチするものです。

第2世代の標的における技術的成功確率は、過去に取り組んできたまったく新規の標的と比べて大幅に高くなっています。当社の軌道の変化と再出発を示す証拠についてです。最初の証拠は、ジェネンテック／ロシュとの間で締結したばかりのライセンス契約です。これは、パーキンソン病、ひいてはレビー小体型認知症の治療薬として開発された、脳移行性を備えたリソソーム酵素GCaseに関するものでした。これは、まさにエンジニアリングの偉業でした。血液脳関門通過技術である当社のAlector Brain Carrierについて、親和性、構成、結合動態を最適化するとともに、天然の状態では非常に不安定な分子である酵素そのもののエンジニアリングにも数年を費やし、安定性を最大50倍高め、活性を強化しました。

当社の血液脳関門通過技術と酵素を組み合わせることで、末梢から投与でき、脳内に入り、リソソームに到達して、不足しているGCase酵素を補充できる独自の医薬品が生まれました。私たちの知る限り、この偉業を達成できたのは世界で当社だけであり、ロシュ／ジェネンテックもその点を認めました。血液脳関門通過技術の分野を代表する企業であり、パーキンソン病に大きく注力しているにもかかわらず、同社は当社との提携を決めました。この提携により、当社の技術が評価されるとともに、事業資金の確保期間が大幅に延長され、複数の医薬品を臨床試験に進めることが可能になります。当社が新たな企業として生まれ変わりつつあることを示す2つ目の証拠は、新たなパイプラインが拡充していることです。

先ほど申し上げたとおり、現在、二重特異性抗体を有しています。また本日は、脳移行性を備えた抗Aβ抗体に加え、規模が拡大している脳移行性siRNAのポートフォリオについてもご説明します。本日は、脳移行性を備えたタウsiRNAとα-シヌクレインsiRNAについてご説明します。まず、脳移行性を備えた当社のAlector Brain Carrier、AL137からご説明します。皆さんはアルツハイマー病をご存じですが、改めて申し上げると、コーウェンは最近、アルツハイマー病に関するレポートを発表し、次世代アルツハイマー病治療薬の将来市場を$70 billionと試算しました。非常に大きな市場です。2050年までにアルツハイマー病患者は90 million人を超えると予想されており、アルツハイマー病は認知機能の障害と考えられていますが、非常に致死性の高い疾患です。毎年、アルツハイマー病で2 million人以上が亡くなっています。現在、複数の治療薬が承認されているものの、この疾患に対する有意義な疾患修飾療法は実質的にありません。

ご存じのとおり、アルツハイマー病の最も重大な原因、あるいは2つの主な原因の1つは、病的なβアミロイドペプチドです。これは42個のアミノ酸からなるペプチドで、現在、アルツハイマー病治療の主な標的となっています。抗Aβ抗体薬が2剤承認されており、βアミロイドを標的とする抗体薬も複数、開発パイプラインにあります。当社は、クラス最高の特性を備えていると考える医薬品を開発し、競争の激しいこの分野で非常に競争力のある医薬品にしようとしています。左側に示すように、当社の医薬品はβアミロイドの毒性型を認識します。これは、Aβペプチドのピログルタミン酸化3型です。これは臨床的に有効性が確認されたエピトープです。リリーが開発した承認薬のドナネマブと、同じくリリーの第III相段階にあるレムテルネトゥグによって、有効性が示されています。

これは臨床的に有効性が確認されたエピトープです。また、いわゆる完全なエフェクター機能を備えています。エフェクター機能とは、免疫細胞を呼び寄せるように設計されたアミノ酸配列を指します。後ほど詳しく説明しますが、これらのアミノ酸と免疫細胞の動員は、Aβプラークを除去するうえで非常に重要です。さらに、当社独自のアレクター・ブレイン・キャリアを備えており、トロイの木馬のようにトランスフェリン受容体を認識します。これにより、薬剤が脳内に非常に効率よく移行します。また、当社が採用している独自のエピトープにより、トランスフェリンを利用した脳内輸送技術の主な副作用であるARIAのリスクも大幅に低減しています。これらの特徴については、後続のスライドでそれぞれ詳しく説明します。その前に、βアミロイド抗体が脳内でどのように作用するのか、当社の理解を明確にお伝えしたいと思います。

下段の3つのパネルをご覧ください。抗Aβ抗体を血流に注入すると、抗体は脳に入ります。そして、βアミロイドプラークの毒性型を認識する必要があります。抗体はプラークに結合し、さらにエフェクター機能、すなわち抗体の定常領域にあるアミノ酸配列を使って、脳の免疫細胞であるミクログリアを呼び寄せます。その後、ミクログリアがプラークに結合して消化を始め、貪食して脳から除去します。抗体が臨床的に有効であるためには、3つの特性が必要です。十分な濃度で脳に移行できること。βアミロイドプラークの毒性型を認識できること、そして脳内の免疫細胞を動員してAβプラークを除去できることです。

抗体は、現場を調査する測量士にすぎません。抗体はプラークが存在する領域に目印を付けるだけです。実際にプラークを掘り起こして除去するのは、ミクログリア、つまり免疫細胞です。上段の3つのパネルに示すように、免疫細胞を動員できなければ、脳に入り、Aβプラークに目印を付けることはできても、除去を担う細胞を呼び寄せられず、プラークを除去できません。その結果、疾患にも影響を与えられません。この点は、プラークに免疫細胞を動員する能力の重要性について説明する後続のスライドで、改めて非常に重要になります。AL127に戻りますが、この薬剤がファースト・イン・クラスとなる可能性を備えていることを確認するため、薬剤のあらゆる特性を体系的に検証しました。こちらは、AL127を用いてヒトのAD脳切片上のAβプラークを染色した結果です。上段では、Aβプラークが広範囲に認識されていることが分かります。

私たちは、臨床的に検証された薬剤であるドナネマブやレムテルネタグと一貫して比較しています。下段では、レムテルネタグによる非常によく似た染色が確認できます。改めて、これは当社の薬剤が臨床的に検証されたエピトープを標的としているという主張を裏付けています。当社の抗体はAβプラークを認識するだけでなく、免疫細胞を動員し、Aβプラークを貪食して分解させることもできます。左側には、ベータアミロイドを播種した、ヒトのミクログリア、神経細胞、アストロサイトからなる複雑な培養系を示しています。左上のように、ベータアミロイドとミクログリアだけの場合でも、赤い点で示されるように、ベータアミロイドの分解がある程度見られます。しかし、AL127と記された小見出しの下にある右下のように、当社の抗体を加えると、赤い点がはるかに多く見られます。これは、抗体の働きによって、より多くのAβペプチドがミクログリアに取り込まれて分解されたことを示しています。

赤い点が多いほど、Aβの分解が進んでいることを示します。右側では、これを定量的に示しています。Aβプラーク、あるいはAβの分解が時間とともに進む様子が分かります。青色は当社の抗体127、紫色は臨床的に検証された2つの抗体、レムテルネタグとドナネマブを示しており、いずれも時間とともに進む非常によく似た貪食作用が確認できます。改めて、これは臨床的に検証されたエピトープを標的としているという考えを裏付けています。ここで、エフェクター機能に話を戻します。先ほど述べたように、抗体はベータアミロイドプラークを除去するために、免疫細胞を動員できなければなりません。この必要性は、過去10年から15年にわたり、臨床試験で繰り返し示されてきました。現在、Aβプラークを広範囲に除去し、臨床的な効果を示している抗体はすべて、完全なエフェクター機能を備えています。考えられる中で最も強力なエフェクター機能は、この抗体サブセットであるIgG1に備わっています。

IgG1は、いわゆるFcγ受容体を介して脳内の免疫細胞を複数の経路で積極的に動員し、Aβプラークを除去するよう指示することができます。現在販売されているレカネマブやドナネマブ、承認後に販売中止となったアデュカヌマブ、そして第III相試験段階にある2つの抗体、レムネツルグとトロンチネマブは、いずれも完全な未修飾・未変更のIgG1を備えており、70%を超える広範なプラーク除去を示しています。これは、臨床的な効果を発現させるために必要な、ほぼ最低限の水準です。これに対し、右側にはエフェクター機能が低減された5種類の抗体を示しています。IgG4とIgG2は、IgG1と比べて免疫細胞を動員する能力が弱く、これらの抗体はいずれも臨床試験で失敗しています。最も最近の例はアキューメンの薬剤で、こちらもIgG2Aのエフェクター機能が低減されています。

抗体を60 mg/kgという高用量で投与し、プラーク量を25%減少させることができました。ロシュの別の抗体、ガンテネルマブの例から、25%の減少では臨床的な効果を発現させるには不十分であることがよく分かっています。ガンテネルマブはAβプラークを60%減少させましたが、臨床的な効果を発現させるには不十分でした。現在に至るまで、エフェクター機能が何らかの形で改変された抗Aβ抗体で、Aβプラークを広範囲に減少させる、あるいは臨床的有効性を示したものはありません。第1世代のエフェクター機能低減は、ARIAの副作用を抑えることを目的としていましたが、基本的には臨床的な効果が得られない結果となりました。それにもかかわらず、血液脳関門通過技術を備え、エフェクター機能を改変した抗体が複数、現在も開発されています。

今回は、改変の理由は貧血リスクの低減です。先ほど申し上げたように、トランスフェリン受容体をトロイの木馬として利用することに伴う、標的に起因する安全性リスクです。ここでは、アッヴィ、デナリ、コルサナ、アキューメンの4つの抗体を挙げています。いずれも臨床開発の異なる段階にあり、エフェクター機能が低減されています。繰り返しになりますが、これまでの臨床試験の経緯を踏まえると、私たちは、エフェクター機能の改変は臨床的に有効性が確認されておらず、有効性リスクとなると考えています。脳内移行性を備えた抗Aβ抗体のうち、完全なエフェクター機能を維持しているものは一部に限られます。その中で最も注目されるのがトロンチネマブで、私たちは非常に優れた薬剤になると考えています。先ほど申し上げたように、私たちの抗体も完全なエフェクター機能を備えています。