プレシジョン・バイオサイエンシズ Guggenheim 3rd Annual Healthcare Innovation Conference

それでは皆さん、おはようございます。グッゲンハイムの第3回ヘルスケア・イノベーション・カンファレンスにご参加いただき、ありがとうございます。私はデブジットです。治療薬担当アナリストの一人です。次に登壇するプレシジョンをお迎えできることを光栄に思います。プレシジョンからは、CEOのマイケル・アモロソ氏と最高科学責任者のキャシー・ゴーサッチ氏にご参加いただいています。お二人とも、お時間をいただきありがとうございます。今、勢いに乗っていますね。それでは、週末に発表された最新のデータ更新から始め、HBVを取り巻く状況が今後どのように推移するとお考えか、お聞かせください。

もちろんです。まず皆さん、おはようございます。デブジット、お会いできてうれしいです。私たちが勢いに乗っているのは、キャシーのような人が支える、確かな科学のおかげです。これは彼女が中心となって進めてきたものです。先週末、デンバーで開催されたAASLDで、レイトブレイキングの口頭発表として発表した内容について、彼女からお話ししてもらいます。キャシー、お願いします。もちろんです。皆さん、ご参加いただきありがとうございます。また、ご質問ありがとうございます、デブジット。

プレシジョンは遺伝子編集の会社です。遺伝子編集は、当社のすべてのプログラムの根幹となる考え方です。当社のB型肝炎プログラムは現在、第II相試験に進もうとしています。今回、このプログラムが引き続き前進していることを確認できたのは、本当に喜ばしいことでした。今回お示ししたのは、肝臓のcccDNAの除去を目指す、ファースト・イン・クラスで、実質的に他に類を見ない遺伝子編集アプローチです。このアプローチについて、非常に力強いデータ一式が得られました。重要なバイオマーカーであるpgRNAが一貫して消失したほか、肝臓のcccDNAを除去する作用機序を裏付ける生検のエビデンスも確認できました。その結果、より強固なデータセットにおいて、pgRNAの消失が持続的かつ一貫して認められました。

安全性と有効性の両方を踏まえ、第II相試験で今後使用する用量として、0.4 milligrams per kilogramを選択しました。今回、業界の皆さんにデータを共有し、プログラムの進展を示せたことは、本当に意義深い機会でした。

分かりました。pgRNAとリザーバーについて、少し掘り下げましょう。cccDNAが1 to 1.5 log減少したとのことですが。まだリザーバーは残っているようですが、pgRNAは検出限界未満です。その点について、少し説明していただけますか。

いい質問です。もちろんです。pgRNAは血中のバイオマーカーです。

これは優れたバイオマーカーだと分かっています。pgRNAが検出限界未満であれば、治療終了後も治癒状態を維持できる可能性が高まることが報告されています。pgRNAは有用なバイオマーカーだと分かっています。また、pgRNAはcccDNAに由来するものだけなので、当社の特定の作用機序においても有用だと考えています。PBGENE-HBVは、肝臓内のウイルスリザーバーであるcccDNAを除去するよう設計されており、cccDNAがpgRNAの由来です。pgRNAが優れたバイオマーカーであるもう一つの利点は、pgRNAがHBV DNAの由来だということです。HBV DNAは、ヒトからヒトへの感染につながる、血中を循環する感染性粒子です。そして重要なことに、規制上の評価項目でもあります。当社のような期間を限定したB型肝炎治療では、治療終了後少なくとも6か月間、HBV DNAが検出限界未満であることがFDAから求められています。

pgRNAはcccDNAとHBV DNAの間にある非常に重要な位置を占めており、患者さんが核酸アナログ製剤を服用している間も検出できます。当社が追跡しているバイオマーカーです。肝臓内のcccDNAについてですが、生検に関するご質問にお答えすると、当社の生検で測定しているのは、実際にはDNAのレベルを超えたものです。生検ではRNA転写産物を調べています。そうしたのは、肝臓で何が起きているかを、より深く、より高感度に分析できるためです。長年にわたって核酸アナログ製剤でウイルスが抑制されているe抗原陰性患者さんでは、DNA、つまりcccDNAを検出するのは非常に困難です。転写産物のレベルを見ることで、より深く調べ、DNAレベルで分かる以上のことを把握できます。当社が調べているのは転写産物です。2例の生検で得られた結果は、概念実証であり、PBGENE-HBVが肝臓に到達してcccDNAを除去することを示しています。ご指摘のとおり、2例の生検患者さんでは、それぞれ1 log、1.5 logのcccDNA由来転写産物の減少が確認されました。

血中バイオマーカーであるpgRNAが検出されなくても、肝臓内ではcccDNA転写産物が確認でき、さらに減少させられることが分かっています。これをもう少し大きな視点で見ると、何を意味するのでしょうか。つまり、pgRNAが検出限界未満の患者さんを治療する意義があるということです。肝臓内のcccDNAの減少を確認できるからです。血液検査で確認できる範囲を超えて、cccDNAの除去を確認できる可能性があります。一方で、血中バイオマーカーが、核酸アナログ製剤の投与を中止できる可能性の向上と相関することも分かっています。

これらすべてを踏まえた第II相試験の目標は、患者さんに3回、8週間隔で、体重1kgあたり0.4 mgを投与する有限期間の治療を提供することです。血中バイオマーカーが検出限界未満であっても、肝臓内のcccDNAをさらに減少させることには、依然として治療上のメリットがあると分かっています。これが第II相試験の計画です。このバイオマーカーが、核酸アナログ製剤の投与を中止できる可能性の向上と相関することは分かっています。

ここで一点だけ補足させてください。スイマーズプロットのデータをご覧いただくと、非常に重要な点が分かります。緑色になれば良好で、PBGENE-HBVの投与後も検出限界未満の状態が維持されているということです。キャシーの話に補足すると、今後の投与量は体重1kgあたり0.4 mgを8週間隔で計3回です。デブジット、検出限界未満になるまでに3回を超える投与が必要だった患者さんはいませんでした。2回まででした。ただ、肝臓の組織ではさらに感度が高く、ごく少量のcccDNAが残っている可能性もあります。そのため3回目の投与を行い、すべての治療を中止した後に患者さんが治癒する可能性を最大限に高めます。

もう一つ、議論の的、あるいは実際に見解が分かれている点として、ウイルス学的治癒と機能的治癒の違いがあります。この点について、ご自身の見解をお聞かせいただけますか。ここでより重要なのは何でしょうか。キャシーに説明していただきましょう。

一点だけ申し上げます。デブジット、今の発言は非常に重要です。1回前のAASLDでは、FDAを通じて利用できる経路として、機能的治癒という一つの経路しか話題になっていませんでした。これは何もしないよりはよいものの、評価項目はウイルスの抑制であり、HCCの発生率は依然として上昇しています。あらゆる治療を終えた後も、このウイルスを恒久的に排除したいのです。キャシー、こうした課題に取り組むための手段がそろってきた今、FDAのガイダンスにすでに示されている2つの経路について話し合えるのは素晴らしいことだと思います。キャシー、どうぞ。そうですね。まずは、マイケルの発言を少し補足します。FDAには2つの経路があります。

どちらの経路でも、すべての治療を中止した状態で少なくとも6カ月間、HBV DNAが検出限界未満であることが求められます。さらに、機能的治癒ではS抗原も評価されます。ここで重要なのは、一歩引いて、目標は何か、B型肝炎治療の目標は何であるべきかを考えることだと思います。S抗原の抑制という考え方が広まる以前の文献にさかのぼっても、cccDNAの除去こそが理想的な治療戦略であるという点で、これまで一貫して分野全体の見解が一致していました。これは、さまざまな論文で繰り返し報告されています。cccDNAを除去すればB型肝炎を治癒できるということも、広く認められています。課題は、それを実際に可能にする手段、つまり臨床的な治療法がこれまでなかったことです。