ヴェラ・セラピューティクス Study update

私はベラの創業者兼CEOのマーシャル・フォーダイスです。ベラのチーム全員とパートナーの皆さまを代表して、IgA腎症の成人患者を対象とするアタシセプトのORIGIN第III相試験の最終有効性結果を皆さまにお伝えできることを大変うれしく思います。私はコロラド州デンバーからお話ししています。ここでは、米国腎臓学会（ASN）の年次総会である「キドニー・ウィーク」が開催されています。ASNは、世界最大の腎臓専門医団体です。私たちのデータは今朝、レスター大学医学部のメイヤー教授であり、腎臓研究グループの責任者でもあるジョナサン・バラット博士が発表しました。

今朝の公開プレナリーセッションには数千人が参加し、立ち見が出るほどでした。また、本日「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載された重要な試験結果も発表されました。この研究プログラム全体を通じてジョナサン・バラット博士と協力し、本日の最終有効性結果に至ることができたことを、深く光栄に思います。本日は、ジョナサン・バラット博士から、今朝共有されたプレゼンテーションについてご説明いただきます。その後、締めくくりとして、参加されている投資家やアナリストの皆さまからの質疑応答に移ります。本当にありがとうございます。バラット博士、お願いします。

ありがとうございます、マーシャル。それでは、プレゼンテーションについてご説明します。アタシセプトは、TACI受容体の細胞外ドメインとIgGのFcドメインを組み合わせた融合タンパク質です。この薬剤は、B細胞および形質細胞の増殖、生存、ならびにIgAクラススイッチ組換えを促進する2つの重要なサイトカイン、BAFFとAPRILのシグナル伝達を阻害するよう設計されています。IgA腎症にアタシセプトを用いる根拠は、疾患の病態形成を根本から引き起こす要因に対処することです。それは、B細胞および形質細胞の機能異常によって、病原性IgAが全身循環中に過剰に生じることです。この病原性IgAが免疫複合体の形成を促し、免疫複合体が糸球体およびメサンギウムに沈着すると、炎症や瘢痕化が引き起こされ、最終的には腎機能が失われます。

IgA腎症にアタシセプトを用いる根拠は、病原性IgAの合成を抑制して循環免疫複合体の形成を減らし、またその形成を防ぐことで、免疫複合体の沈着とそれに続く損傷から糸球体を保護することです。KDIGOによると、IgA腎症の治療成功の目標は、腎機能の低下速度を健康な人に見られる水準まで戻すことです。具体的には、患者さんの生涯にわたり、GFRの低下を年間1 mil/分未満に抑えることです。これを達成できなければ、若年の患者さんには生涯にわたって腎不全に至る相当なリスクが残ることが分かっています。支持療法だけでは、これを達成するには不十分であることが分かっています。

ここ数年で承認されたCKD治療薬が増え続けていますが、それらのデータを見ると、複合腎エンドポイントにおけるリスクの相対的な低下は、最大でも16%-55%です。つまり、IgA腎症の患者さんの生涯にわたる腎不全リスクは、生涯を通じてほとんど軽減されないということです。ORIGIN3試験は、患者さんが自宅で投与するアタシセプトを対象とした、グローバルな無作為化プラセボ対照試験でした。週1回、1 milを皮下注射するもので、先ほど申し上げたとおり、患者さん自身が自宅で投与しました。プラセボとアタシセプト150ミリグラムを比較しました。

腎疾患の進行リスクがある成人患者さん、特に、最適化された安定的な支持療法を受けているにもかかわらず蛋白尿が持続し、進行リスクが高い患者さんを組み入れました。当初の試験計画では、36週時点の蛋白尿の変化を評価することとしており、実際にその評価を行いました。そのデータは昨年発表され、論文としても公表されています。当初の計画では、104週時点のGFRへの影響を評価することになっていました。しかし、腎機能低下の速度を健康な人に見られる水準まで戻すという、顕著なGFR保護効果を示した第IIb相試験の結果を見て、私たちは、プラセボ投与患者さんに標準治療のみを2年間続けてもらうことに、グループとして懸念を感じました。複数の臨床試験で、支持療法のみでは腎機能が大幅に低下することが示されていたからです。

私たちが望んだのは、試験への参加に同意してくださった患者さんを守ることでした。そこで別の選択肢を検討し、FDAとの合意のもと、GFRの評価時点を104週から52週に変更しました。画面に示されているように、事前に規定した固定順序で検定した副次評価項目は、試験の全患者さんを対象とする52週時点のベースラインからのeGFR変化、利用可能なすべてのデータを用いた104週までの年間eGFR傾き、52週時点の蛋白尿、Gd-IgA1および血尿の変化、104週までの持続的なGFR 30%低下に至るまでの時間、そして最初の複合腎疾患進行エンドポイントに至るまでの時間でした。もちろん、安全性も評価しました。

このアプローチを採用した試験はこれが初めてですが、IgA腎症患者さんの腎機能が継続的に低下するのを防ぐという点で、患者さんを中心に据えたアプローチです。もちろん、FDAが今後の承認に向けて52週時点のエンドポイントを評価するようになったため、この試験は今後実施される他のすべてのIgA腎症臨床試験の先例となるでしょう。しかし、これはIgA腎症の臨床試験への取り組み方におけるパラダイムシフトです。こちらが患者さんの内訳です。特に注目していただきたいのは、プラセボ群では治療中止が3倍多かったことです。その大半、ほぼすべてが、患者さんの腎機能が低下していたことによるものです。患者さんや医師は明らかにこの点を懸念しており、有害事象にも同様に腎機能の低下が反映されていました。

もちろん、この点を考えると、試験を継続していたとしても、その数値が上昇する可能性は低く、試験の完全性が損なわれていたでしょう。臨床試験内でプロトコルに規定されていない事象が非常に多く発生していたからです。もちろん、これも52週時点をエンドポイントとする利点の一つです。試験をより長期間実施する場合と比べて、試験の完全性をはるかに高い水準で保てます。特に、利用可能な治療法が豊富な国ではそうです。ベースライン時の患者背景を見ると、こちらのとおり、患者さんの大半は若年層で、人種構成もバランスが取れていました。すでに腎障害が認められ、GFRは約65ミル/分でした。

良好な血圧管理が行われ、ほぼ全員がレニン・アンジオテンシン系阻害薬を使用していたにもかかわらず、残存する蛋白尿は1日あたり2.2グラムとかなり多く、60%-65%の患者さんはSGLT2阻害薬も使用していました。つまり、非常に高リスクの患者集団であり、IgA腎症を対象としたランダム化比較試験でこれまでに研究された集団の中でも、最もリスクが高い集団の一つだった可能性があります。主なデータを見ると、この高リスクのIgA腎症患者集団では、アタシセプトによる治療によって、腎機能の低下速度が健康な人に見られる水準に戻りました。一方、支持療法のみの場合には、腎機能の著しい低下が見られました。プラセボ調整後の差を見ると、52週時点で5.6ミル/分の差が認められました。

104週時点ではプラセボ調整後の差が11.1ミル/分、年間換算したeGFRの差が1年あたり5ミル/分でした。重要なのは、アタシセプト群の傾きを見ると、アタシセプト投与患者の腎機能低下が1年あたり1ミル/分未満であることです。これはKDIGOの目標値であり、健康な人に見られる水準です。プラセボ群について、ぜひ時間をかけてご覧ください。これは、私たちのアプローチが正当であることを示していると考えます。患者さんの腎機能は、年間10%低下していました。実際、現在私たちは、プラセボに無作為に割り付けられた患者さんを、腎機能を維持するために積極的に実薬治療へ切り替えています。試験に2年まで参加した患者さんでは、GFRが12ミル低下していたことが分かるからです。

患者さんの開始時のGFRはわずか60から65ミルで、平均年齢は40歳だったことを思い出してください。これは、試験に参加した患者さんを守るために私たちが採用したアプローチの正当性を示していると考えます。また、52週時点と104週時点の両方で、アタシセプトの大きな有益性を明確に示すことができました。事前に規定した感度分析を見ると、52週時点のeGFR変化と104週時点の年間換算eGFR傾斜のいずれについても、事前に規定したすべてのサブグループでGFRへの効果が得られました。すべてのサブグループの患者さんが、アタシセプトから同等のベネフィットを得ました。複合腎エンドポイントを見ると、104週までに複合エンドポイントが76%減少したことが分かります。

臨床試験では多くのエンドポイントが2年目に発生することを考えると、これは驚くべき結果だと思います。もちろん、これらはGFRの低下に関連しており、臨床試験への参加期間が長くなるほど、GFR低下に伴うイベントが発生する可能性は大幅に高まるためです。52週時点でデータを確認した段階では、76%のリスク低下が認められ、試験終了までに進行した患者さんはごくわずかでした。それでも、先ほどお話しした一般的なCKD支持療法で認められているリスク低下を念頭に置いても、これほど大きなリスク低下を確認することができました。重要な点として、アタシセプト投与を受けた患者さんでは、試験期間中に透析を要する腎不全を発症した方、腎移植を必要とした方、死亡した方はいませんでした。