モンテ・ローザ・セラピューティクス Study result

本日は、最高経営責任者（CEO）のマーカス・ヴァーマス、最高医学責任者（CMO）のフィリップ・ヤンク、トランスレーショナルリサーチ担当上級副社長のヘマング・カパディアも参加しています。始める前に、本日の電話会議でお伝えする発言や情報のうち、過去の事実ではないものはすべて、当社の現在の信念、計画、期待に基づく将来予想に関する記述であり、1995年民事証券訴訟改革法のセーフハーバー条項に基づくものですので、皆様に改めてお知らせします。リスク要因やその他の情報については、当社の年次報告書およびSECに提出したその他の書類をご参照ください。本日朝、今回の臨床データのアップデートをまとめたプレスリリースを発表しました。

本日のプレゼンテーション資料は、当社IRウェブサイトの「イベントおよびプレゼンテーション」セクションでご覧いただけます。それでは、マーカスに引き継ぎます。

アンドリュー、ありがとうございます。皆様、おはようございます。本日は、NEK7分子グルー分解薬MRT-8102の初のヒトを対象とした第I相試験のパート3であるGFORCE-1試験の全結果をご報告できることを大変うれしく思います。GFORCE-1に先立つ試験の単回漸増投与および反復漸増投与（SAD/MAD）パートでは、画期的で、ベンチマークとなる優れたデータが得られました。念のためお知らせしますが、この試験の先行パートのデータは今年1月に報告しました。そのデータに加え、当社のパイプライン全体に関する情報は、当社のコーポレートウェブサイトでご覧いただけます。それでは、本日のMRT-8102に関するアップデートに戻りましょう。

MRT-8102は、NEK7を標的とする分子グルー分解薬です。これまでに前臨床モデルで、NEK7を枯渇させると、NLRP3インフラマソームの形成が大幅かつ持続的に阻害されることを示してきました。本日のアップデートでは、これをNEK7-NLRP3複合体と呼んでいます。GFORCE-1のヒト試験データにより、MRT-8102がまさに当社の設計どおりに作用することが確認されました。NEK7を強力に分解します。また、アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）において重要な、プラークの進展や血管壁のリモデリングを促すさまざまな分子ドライバーを低減します。ASCVDは複雑で多面的な疾患です。良好な安全性および忍容性プロファイルを維持しながら、これらの効果を発揮します。本日発表した良好な結果は、当社のアプローチの有効性を裏付けるものであり、本日取り上げる3つの適応症を含む複数の適応症で、MRT-8102の開発を継続することを強く支持するものだと考えています。

具体的には、ASCVD、特に冠動脈疾患（CAD）、化膿性汗腺炎（HS）、痛風です。GFORCE-1では、心血管リスクが高い被験者108例を登録し、MRT-8102の5、20、または40ミリグラムを1日1回投与する群、またはプラセボ群に無作為に割り付けました。投与期間は4週間で、その後4週間の安全性追跡調査を行いました。安全性については、MRT-8102について以前に報告したデータと一致して、今回確認された全体的な安全性プロファイルは非常に良好でした。重篤な有害事象は認められませんでした。治療下で発現した有害事象の発現率は、主にグレード1の事象で、プラセボ群と同程度の33%対30%でした。重要な点として、感染リスクの増加を示すエビデンスは認められませんでした。標的への作用については、約80%-90%という強力かつ持続的なNEK7分解が確認され、第I相試験のSAD/MADパートで確認された結果と一致しました。分解の程度は、3つすべての用量群で同程度でした。

重要な点として、さまざまなDAMPやIL-1 betaなど、アテローム形成および血栓形成リスクを示すものを含むASCVDの病原性ドライバー、ならびに全身性炎症マーカーは、試験したすべての用量で、健常ボランティアと同程度の水準まで低下しました。最後に、今後の開発を効率化するうえで役立つ可能性がある、重要な精密医療のシグナルが得られました。NLRP3リスクアレルの保有者では、ベースライン時のDAMPおよびIL-1 betaの水準が高く、疾患進行リスクがより高い可能性のある、遺伝学的に定義された集団が特定されました。当社は、開発プログラムにおいてこの集団の組み入れ比率を高めることを検討します。GFORCE-1で測定した病原性ドライバーの多く、あるいはすべてが、心血管疾患の文脈だけでなく、他の適応症にも関連すると考えており、そのデータをお示しします。これにより、GFORCE-1の結果は、幅広く価値のあるトランスレーショナルデータパッケージとなります。

まとめると、すべての用量での安全性プロファイルと広い治療域を含む当社の臨床データは、NEK7-NLRP3が関与する複数の疾患を対象としたMRT-8102の幅広い開発を支持しています。ここから数分かけて、開発の根拠と疾患の生物学的背景、そしてNEK7を標的に選んだ理由を詳しくご説明します。スライド5に示したように、複数の内因性要因および遺伝的要因が、NEK7を介したNEK7-NLRP3複合体の形成を促進する可能性があります。NEK7-NLRP3の活性化は、パイロトーシスを引き起こし、IL-1 betaやIL-18などの炎症性サイトカイン、HMGB1やカルプロテクチンなどのDAMP、さらにその他の疾患促進因子の放出を促します。サイトカインは複数の下流の炎症経路を駆動する一方、DAMPはNEK7-NLRP3の活性化をさらに増幅します。その結果、経路の活性化が自律的に持続するサイクルが生じ、これを抑制できなければ、組織損傷やリモデリングが促進されます。

このフィードフォワード型の生物学的プロセスは、NEK7-NLRP3を介する疾患全般、特にASCVD、痛風、HSにおける病態の主要な促進因子です。この一連の広範な反応を、NEK7-NLRP3経路またはシグナル伝達カスケードと呼んでいます。NEK7-NLRP3複合体はこれらの病原性プロセスの上流に位置するため、NEK7を標的とした分解によって、すでに述べた適応症や、その他のNEK7-NLRP3関連適応症において、有意義な治療効果が得られる可能性があると考えています。スライド6に移ります。ASCVD、痛風、HSを対象に臨床開発を進めることに期待を寄せているとお話ししました。その期待の背景をご説明します。このスライドでは、公開されている疾患別RNA-seqデータセットを社内で分析し、どの疾患でNEK7-NLRP3の活性化が最も強く見られるかを調べた結果をまとめています。そのために、社内で作成したNEK7-NLRP3活性化シグネチャーを用いて、数百の疾患を対象に網羅的なエンリッチメント解析を行いました。

ASCVD、痛風、HSは、スコアが特に高い適応症として挙がりました。重要なのは、データをさらに詳しく単一遺伝子レベルで検討したところ、3つすべての適応症で、疾患組織において健常組織と比べ、NLRP3自体と、それに関連する下流のサイトカインおよびDAMPが一貫して上昇していたことです。NLRP3自体とその下流の病原性メディエーターの両方が一貫して上昇していることは、さまざまな臓器や組織にまたがる適応症において、NEK7-NLRP3活性化による病理学的影響が共通していることを示唆すると考えています。また、ある適応症から得られた知見、特にGFORCE-1のデータから得られた知見を、将来的に他の適応症にも応用できることを裏付けています。総合すると、これらのデータは、これらの適応症におけるNEK7-NLRP3シグナル伝達の関連性と、MRT-8102の今後の開発においてこれらの適応症を優先することを裏付けていると考えています。スライド8に移ります。ここからは、特にASCVDおよびCADを対象とする根拠と、それに期待を寄せる理由、そしてNEK7を標的とすることが経路上の他のどのアプローチよりも優れていると考える理由に焦点を当てます。

NEK7-NLRP3経路に関する従来の見方は単純化されすぎており、アテローム性動脈硬化プラーク内でこの経路が引き起こす複雑な生物学的作用が見落とされてきたと考えています。スライド8に示すように、NEK7-NLRP3とその下流のエフェクターは、プラークの生物学的作用の複数の側面に影響を及ぼします。複数の細胞種やプロセスに作用し、それらが一体となってアテローム性動脈硬化症とアテローム血栓症を促進します。プラークに存在する単球およびマクロファージにおけるNEK7-NLRP3の活性化は、IL-1 beta、IL-18、DAMP、ならびに血栓促進性メディエーターの放出を促します。これらは一体となって、内皮細胞の機能障害、酸化LDLの蓄積と泡沫細胞の形成、平滑筋細胞のリモデリング、血管壁の変化、血栓症を促進します。こうした変化が相まってプラークの増大と不安定化、アテローム血栓症が加速し、最終的には心血管イベントのリスクが高まります。

NEK7の分解やNEK7-NLRP3の解離など、経路の上流を標的とすることによってのみ、この複雑な生物学的作用を制御し、治療効果が得られる段階まで抑えられると考えています。そこで次の数枚のスライドでは、先ほど説明した内容を裏付ける臨床的・科学的エビデンスをご紹介します。NLRP3複合体に作用してNLRP3シグナル伝達を阻害する薬剤であるコルヒチンが良好な臨床転帰を示した一方、さらに下流に作用するIL-6抗体では最近の試験結果が異なっていたことをご説明します。興味深いことに、コルヒチンはNLRP3複合体の形成を阻害することが示されており、作用機序はかなり異なるものの、MRT-8102と同様に作用します。コルヒチンは、このプロセスに重要な細胞骨格成分の機能を阻害するため、治療域ははるかに狭くなります。また、上流を標的とすることの優位性を示すヒト遺伝学的データをご紹介します。

最後に、ASCVDのリスク因子に関する当社の分析をご紹介します。ここでも、IL-6のような下流のマーカーより、多くの上流のASCVD病原性因子の発現上昇のほうが重要であることを示します。スライド9では、この領域で完了した重要な臨床試験をまとめています。これらの試験結果は、NEK7-NLRP3経路の上流ノード全般、特にNEK7を標的とすることを支持していると考えています。たとえば、ZEUSと呼ばれる臨床試験では、下流の急性期反応を標的とするIL-6抗体のジルチベキマブは、プラセボと比べてMACEを減少させることができませんでした。一方、コルヒチンはLoDoCo2試験とCOLCOT試験の2つの試験で、MACEを有意に減少させました。いずれの試験も、心筋梗塞後の安定したCAD患者を対象としていました。

このスライドには示していませんが、これらの試験に加え、CLEAR SYNERGY試験では、心筋梗塞発症後72時間以内のより急性期の患者を対象にコルヒチンが検証されました。CLEAR SYNERGY試験は最終的に中立的な結果となりましたが、COVID-19パンデミック前に登録された患者と、当初のコルヒチン1日2回投与レジメンを受けた患者では、MACEの減少が認められました。その後、この試験はCOVID-19パンデミックの影響を大きく受け、投与スケジュールの乱れ、イベントの報告漏れ、心血管以外の原因による死亡の増加が生じたほか、コルヒチンの用量を減らすプロトコル改訂も行われました。こうした重要な試験に加え、コルヒチンを投与された患者を対象とする複数のメタ分析を含む、より広範な臨床エビデンスも、NLRP3経路の上流を標的とすることの重要性をさらに裏付けていると考えています。興味深いことに、すべての試験を通じて、治療を受けた患者に感染リスクの上昇は認められませんでした。