パリセード・バイオ Stifel 2026 Virtual Immunology and Inflammation Forum

ありがとうございます。アレックス、お招きいただきありがとうございます。ここに参加できてうれしく思います。パリセード・バイオは、炎症性疾患および線維化疾患を対象に、次世代プロドラッグの開発に注力する臨床段階の企業です。当社の主要プログラムはPALI-2108で、プロドラッグ設計を採用した1日1回経口投与のPDE4阻害剤です。この設計により、終末回腸および結腸で生体活性化されます。今年前半には、第I相試験プログラムを完了しました。現在、潰瘍性大腸炎とクローン病の両方で第II相試験プログラムを開始しています。第I相試験で得られたデータ全体を踏まえ、第II相試験へ進む自信を得ることができました。具体的には、安全性および忍容性について良好な結果が得られました。血漿中では、IC90の閾値を上回る薬物曝露が持続することを確認しました。回腸および結腸への標的分布を確認しました。

主要な炎症経路および線維化経路全体で作用が確認されました。さらに、初期の臨床的および内視鏡的シグナルについても有望な結果が得られました。ご存じのとおり、6月にはASCENTRA-UCについて米国INDを取得しました。ASCENTRA-UCは、中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎を対象とするグローバル第IIb相試験です。本日、この試験についてカナダでもCTA承認を取得したことを発表しました。本試験では、北米および欧州で204例を登録する予定で、現在、米国の試験施設の稼働に向けて着実に進展しています。ここでまず患者登録を開始する予定です。そして、ご覧になった方も多いと思いますが、昨日、クローン病を対象とする第II相試験であるASCENTRA-CDについてもIND承認を取得したことを発表しました。この試験では、中等症から重症の患者を約60例登録する予定です。これにより、現在、IBDの2つの主要な病型の両方を対象に試験を進めています。

私たちの基本的な考え方は非常にシンプルです。PDE4阻害は、十分に検証された抗炎症メカニズムです。しかし、歴史的に見ると、PDE4阻害薬は治療域が限られていたため、IBDへの適用に制約がありました。当社独自の点は、PALI-2108が、回腸遠位部と結腸での標的化生体活性化を通じて、この制約に対応するよう特別に設計されていることです。この設計により、持続的な曝露プロファイルを示すことができています。この設計プロファイルによって、IBDにおけるPDE4阻害薬の使用価値をさらに引き出せると考えています。

承知しました。アレックス、ありがとうございます。私からお答えします。PDE4は、十分に検証された抗炎症および抗線維化メカニズムであり、それぞれについて商業承認例や実例があります。PDE4阻害薬における歴史的な課題は、投与量を制限する副作用を伴わずに、十分な活性を達成することでした。1日2回投与のアプレミラストは、UCを対象に評価され、臨床寛解率は31%超で、プラセボを約20%上回りました。さらに、別の1日2回投与PDE4阻害薬で、中国の恒瑞医薬が開発したアファメラノチドからも裏付けが得られています。中国で実施された第II相の盲検無作為化比較試験において、同社は高用量群で約57%、プラセボ群で13%の寛解率を報告しました。これは44パーセントポイントの差です。

PALI-2108についての私たちの考え方は明快です。確立された作用機序を疾患組織に直接届けるものであり、この標的化アプローチには他にも前例があります。昨年、メルクが買収したヴェローナの吸入PDE4療法を考えてみてください。現在、アルキュティスは外用PDE4療法を有しており、非常に良好な成果を上げています。PALI-2108では、PDE4を疾患組織に直接届けることで、より広い治療域と持続的な作用を実現し、1日1回投与を可能にすることを目指しています。

PDE4に伴う忍容性の問題の一部は、上部消化管組織への直接曝露です。その結果、CFTRが駆動する分泌性下痢が生じます。局所で活性化するプロドラッグのアプローチにより、上部消化管組織を活性型PDE4阻害薬に曝露させることはありません。頭痛や悪心は、濃度のピークや変化、つまり血流中の急激な濃度上昇に起因するものであり、これが忍容性の限界につながっています。活性型薬物へとゆっくり放出され、局所で活性化されるプロドラッグを用いることで、こうした忍容性の問題の一部を克服できます。

第I相試験プログラムは、安全性と基本的な薬物動態の確認にとどまらないよう設計しました。健康なボランティアでは、1日1回投与を裏付ける用量曝露と薬理学的特性を明らかにしました。その後、UC患者の小規模なグループ、コホート、さらに線維性狭窄性疾患であるクローン病患者のコホートを対象に試験を行いました。2108が意図したとおりに作用しており、小規模な疾患コホートでその点を確認したいと考えました。潰瘍性大腸炎では、わずか7日間で5例全例が臨床的改善を達成し、2例が内視鏡的改善および寛解を達成しました。また、組織学的所見、炎症マーカー、薬力学的指標についても、効果を裏付ける改善が見られました。線維性狭窄性クローン病の試験では、わずか14日間で、SES-CDスコアが平均47.5%低下しました。また、5例中2例が内視鏡的改善および寛解を達成しました。

これらは小規模な探索的コホートですが、臨床的なシグナルは、腸管組織そのものにおける薬物曝露と標的エンゲージメントの直接的なエビデンスによって裏付けられました。

そうですね。私たちが自信を持てるのは、複数の評価項目にわたって一貫性が見られるからです。UC試験では、臨床反応に加えて、修正Mayoスコアを構成する各項目自体の改善が見られました。これは、組織学的所見、炎症所見、薬力学的所見によって裏付けられました。クローン病試験では、回腸末端の近位部でさえ、組織への薬物曝露と標的エンゲージメントの直接的なエビデンスに加えて、客観的な内視鏡的改善が見られました。抗炎症作用については、速やかな発現が見られました。この速やかな発現は、RINVOQのようなJAK阻害剤を含む、他の抗炎症療法でも見られています。