コルサナ・バイオサイエンシズ 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

おはようございます。現在、配信が始まっているはずです。グッゲンハイム第3回年次ヘルスケア・イノベーション・カンファレンスへようこそ。バイオテクノロジー担当アナリストの一人、ヤティン・スネジャです。同僚のデルマ・カイアティも同席しています。次の発表企業はコルサナ・バイオサイエンシズです。同社からは、社長兼最高経営責任者（CEO）のジョナサン・ヴァイオリンにご参加いただいています。ジョナサン、まず冒頭のコメントをお願いできますか。コルサナは、比較的新しい企業です。多くの投資家は、まだ当社のことをよくご存じないのではないかと思います。これまでの経緯や、現在取り組んでいること、注目すべき、あるいは特に注視すべきマイルストーンについてお話しいただけるとよいと思います。その後、デルマと私で質疑応答を進行します。

ありがとうございます。まず、ヤティン、本日はお招きいただきありがとうございます。グッゲンハイムの皆さまにもお礼申し上げます。本日ここに参加できてうれしく思います。コルサナは、アルツハイマー病の治療が転換点を迎えていると考え、わずか2年前に設立されました。アルツハイマー病は、医療における最大級のアンメットニーズの一つであることは明らかです。そして今、ようやく疾患修飾療法が2つ承認されました。これは、この疾患の治療法が進化していくと私たちが考える中で、まさに最初の一歩にすぎません。承認されたキスンラとレケンビによって、標的に働きかける方法が明らかになり始めています。これらの抗体、つまり脳内移行技術を備えていない通常のIgG抗体を脳内へ移行させ、血液脳関門を通過させることで、治療プロファイルが大幅に改善することが分かりました。これは、ロシュのトロンティネマブの開発プログラムから学んだことです。

トロンティネマブは次世代の治療薬として第III相試験に進んでいますが、私たちは、これがゴールではないと確信しています。このカテゴリーで患者さんにとって可能な限り最良の製品を実現するには、まだ取り組むべきことがあります。それを実現するために、私たちはここにいます。若い企業として、順調な滑り出しを切ることができています。これまでに約$500 millionを調達しました。数カ月前に株式市場に上場したばかりで、より幅広い方々に私たちのストーリーをお伝えできることを大変うれしく思っています。

なるほど。では、このブレインシャトルへの関心を高めている要因は何でしょうか。どのようなことが分かってきたのでしょうか。現在使われている技術には、どのような課題があるのでしょうか。この分野に取り組んでいるのは、御社だけではありません。ロシュをはじめとする他社も、脳により多くの薬剤を届けようとする取り組みに乗り出していると思います。

もちろんです。まず、背景を少しご説明します。血液脳関門を越えて薬剤を届けることは、医学における最も古くからの課題の一つです。中枢神経系の標的にどうアクセスするかという点で、まさに最後に残されたフロンティアの一つです。トロンティネマブを開発したロシュのチームには大いに敬意を表したいと思います。第I/II相試験で、非常に注目すべき結果が示されたと思います。まず、脳内に十分な量の薬剤が届きます。シャトル機能のない抗体よりもはるかに多く届きます。その結果、シャトル機能のない抗体と比べて、アミロイド斑をはるかに速く、深く除去できます。脳内により多くの薬剤を届けるだけで、作用を大幅に速めることができます。さらに、最初は意外に思われるかもしれませんが、斑の除去が速いだけではありません。トロンティネマブでは、ARIA（アミロイド関連画像異常）、微小出血、微小浮腫の発生率も、シャトル機能のない抗体に比べてはるかに低くなっています。これは、このクラスの薬剤が脳内に入る仕組みによるものです。

このことによって、より優れた治療係数を実現する道が開かれました。しかし、トロンティネマブを見ると、静脈内投与であり、ステロイドによる前投与が必要となる投与時反応の発生率が高く、さらに網状赤血球を急激に破壊するほか、臨床試験では貧血の発生率も低いながら認められています。つまり、トロンティネマブは市場に登場する優れた治療薬になると考えていますが、真にクラス最高の治療薬を実現するには、まだ改善の余地があります。

その点について、特にもう少し掘り下げて伺いたいと思います。主力候補であるKRSA-028の具体的な特徴について、もう少し詳しく教えていただけますか。標的とするエピトープの点で、どのような差別化を図っていますか。また、最初にそのエピトープを選んだ理由は何でしょうか。

はい。KRSA-028は当社の主力プログラムです。これはシャトル機能を備えた抗アミロイド抗体で、トロンティネマブや他の参入候補とはいくつかの点で異なります。まず、ピログルタミン酸修飾型のアミロイドに結合します。この型はプラークに多く含まれるため、プラーク選択性がより高いと考えることができます。この点では、イーライリリーの2つの製品、ドナネマブやレムテルネタグに似ています。これにより、プラークをできるだけ深く、迅速に除去できる可能性が最も高まると考えています。シャトル自体は、トロンティネマブのシャトルと非常によく似た働きをします。差別化の多くは、当社が採用したFcエンジニアリングによるものです。私たちは3つのことを実現したいと考えました。まず、末梢での曝露量を増やし、脳内により多くの薬剤を届けることです。次に、貪食作用を維持することです。これは、抗体がプラークに到達して結合した後、承認済みの製品がプラークを除去する仕組みです。

一方で、他の2つのエフェクター機能であるCDCとADCCが、トロンティネマブで見られる一部の好ましくない作用、特に網状赤血球の減少、さらに投与時反応にも関与している可能性があると仮説を立てました。そこで、半減期を延長し、貪食作用を維持する一方で、CDCとADCCを排除しました。このようなプロファイルを、選択的エフェクター機能調節と呼んでいます。前臨床データでは、非ヒト霊長類において曝露期間が長くなり、網状赤血球が温存される一方で、貪食能力は維持されることが示唆されています。

プラークを除去するには、すべてのエフェクター機能が必要なのでしょうか。それとも必要ないのでしょうか。という話を耳にすることもあります。これは、現在この分野で議論されているテーマの一つです。

承認済みの製品は、完全なエフェクター機能を備えています。IgG1ですので、エフェクター機能が最大限に発揮されます。トロンチネマブも同様です。一方、スペクトラムの反対側には、アリアダから買収したABBV-1758のように、エフェクター機能をまったく持たず、まったく新しいメカニズムによってプラークを除去する可能性があると考えられている製品もあります。これは新しいアプローチですが、臨床試験ではまだ実証されていません。そこで私たちは、適切なエフェクター機能の調節を見いだし、実証済みのメカニズムである貪食を維持する適切なFc変異を特定できれば、有効性を最大限に高められる可能性が最も高くなると考えました。また、プラーク除去そのものには関与しないと考えられているCDCやADCCを、より差別化の標的にしようと考えました。

有効性を維持しながら有害事象を減らすという、この難しいバランスを取ろうとしているのは、私たちだけではありません。私たちのアプローチは、技術的に異なるものだと考えています。重要な点として、私たちが用いたFc改変はすべて臨床的に検証済みです。そのため、技術面のリスクは低いと考えています。これらを組み合わせることは新しいアプローチですので、特許が公開されるまでは、具体的な内容を開示しません。

わかりました。御社のプログラムにおけるもう一つの重要な差別化要因は、最初から皮下投与製剤を目指している点ですね。それを目標にできる根拠となる前臨床データについて教えてください。月1回の投与を目指しているのだと思います。では、第I相試験では何を確認する必要がありますか。その点については後ほど詳しくお話ししますが、製剤と投与間隔について、どのような点が自信につながっているのか、概要を教えていただけますか。

もちろんです。皮下投与製剤を実現することは、あらゆる生物学的製剤にとって目標とすべきことだと考えています。特に、この患者集団ではそうですよね。患者さんや介護者にとって、月に1～2回、静脈内投与を受けなければならないのは理想的ではありません。皮下投与製剤を実現するには、投与量を十分に少なく、投与頻度を十分に低くできること、そして粘度を低く保ち、扱いやすい状態で薬剤を十分に高濃度にできることを確認する必要があります。このプログラムは、ゼロから設計しました。既存の抗体を改良しようとしていたわけではありません。これはゼロから設計した新しい抗体です。そこで、このプログラムのライセンス元であるパラゴン・セラピューティクスとともに、皮下投与製剤として開発可能かどうかを広範にスクリーニングしました。そのため、今年後半に臨床試験に進む際には、皮下注射での臨床開発を開始します。