ビル・バイオテクノロジー Status update

昨日、慢性デルタ肝炎を患う方々の治療を目的に、エレブシランとトベビバートの、疾患において最高水準となる可能性を持つ併用療法を評価するピボタル第III相試験ECLIPSE 1の良好な速報結果を発表するプレスリリースを公表しました。また、第II相試験SOLSTICEの96週時点での拡充結果を紹介する2つ目のプレスリリースも公表しました。本日のカンファレンスコールでは、マリアンヌがまずECLIPSE 1の速報結果について説明し、続いて第II相試験SOLSTICEの拡充データセットと、有限期間治療に関する探索的解析についてご説明します。続いて、規制当局への申請に向けた今後の道筋を含む次のステップをお話しし、その後、質疑応答に移ります。始める前に、本日の説明およびスライドには、適用される証券関連法に基づく将来予想に関する記述が含まれていることを、皆様に改めてお知らせします。

将来予想に関する記述には、当社のデルタ肝炎プログラムの治療上および商業上の可能性、開発計画および規制関連計画とそれらに関連するスケジュールに関する記述が含まれますが、これらに限定されるものではありません。また、当社の公開プレゼンテーションに付随する法的免責事項に記載されているその他の記述も含まれます。これらの将来予想に関する記述には重大なリスクと不確実性が伴います。これらは、Form 10-K、Form 10-QおよびForm 8-Kを含む、証券取引委員会に提出した当社の報告書に記載されており、実際の将来の業績、パフォーマンスまたは達成内容が、将来予想に関する記述で明示または暗示されている内容と大きく異なる原因となる可能性があります。本日の電話会議には、当社の社長兼最高経営責任者であるマリアンヌ・デ・バッカー博士が参加しています。

キキ、ありがとうございます。本日皆様にご紹介する結果を大変誇りに思います。また、ECLIPSEとSOLSTICEの両プログラムで得られている成果に、これ以上ないほど期待しています。これは当社のプログラムにとって大きな転換点であり、デルタ肝炎を患う方々が治療に期待できることを変える可能性があります。データは当社の期待を上回り、明確な結論を3つ示しています。第1に、本プログラム初のピボタル第III相試験であるECLIPSE 1は、主要評価項目および主要な副次評価項目を達成し、強力な抗ウイルス活性を示しました。患者の100%が24週時点でウイルス学的奏効を達成し、48週時点では患者の79%でウイルスが検出限界未満となりました。これは、HDV RNAの標的が検出されない状態（TND）と定義しています。これは顕著なウイルス学的奏効であり、併用療法の迅速かつ強力な抗ウイルス活性を示しています。また、第II相試験で確認されたものと一貫する、良好な安全性プロファイルも認められました。

第2に、拡大された第II相SOLSTICE試験のデータから、奏効は単に維持されるだけでなく、時間の経過とともにさらに深まることが示されています。96週まで併用療法を継続した患者の100%で、ウイルスが検出限界未満となりました。第3に、そしておそらく最も期待される点として、エレブシランとトベビバートを一定期間の治療として用いた場合に何が可能になるのか、その一端が見えてきました。SOLSTICE試験で、ウイルス抑制が長期間続いた後に治療を中止した最初の10人の患者を対象とした探索的解析では、データカットオフ時点で、治療中止後12～48週にわたりウイルス学的奏効が持続していることが確認されました。本日お伝えしたいメッセージはシンプルです。これらのデータは、エレブシランとトベビバートが疾患において最良水準のプロファイルを実現する可能性を裏付けるものであり、重要なことに、現在、デルタ肝炎患者の大多数にとって実現不可能な、治癒をもたらす治療の可能性への道を開くものだと考えています。

治療終了後もウイルスが持続的に抑制されることが最終的に確認されれば、生涯にわたる慢性感染症を管理するという従来の考え方を、治癒が期待できる疾患へと根本的に変える可能性があると考えています。近年進歩が見られるものの、デルタ肝炎は依然として、慢性ウイルス性肝炎の中でも特に重篤で、急速に進行する病型の一つです。この疾患を抱える患者は、肝硬変、肝不全、肝細胞がん、および肝疾患関連死亡のリスクが大幅に高くなります。病状は驚くほど速く進行することがあり、多くの患者が診断から数年以内に臨床的に意味のある悪化を経験します。特に対応が難しいのは、こうした患者では、医師がB型肝炎単独の場合に通常目にするよりも若い年齢で合併症が生じ、進行も速いことが多い点です。世界各地の肝臓専門医と話をする中で、私たちは一貫したメッセージを聞き続けています。

医師が求めているのは、投与頻度を減らして患者の治療負担を軽減しながら、ウイルス抑制を持続させる治療法です。それでは、ピボタル第III相ECLIPSE 1試験の結果をご説明します。まず、私たちの治療レジメンを根本的に特徴づける点からお話しします。これは、ウイルスのライフサイクルを阻害し、最終的に持続的なウイルス抑制を実現することを目指す、二つの側面からのアプローチです。ウイルスの抑制だけに焦点を当てた単剤では、これを実現できない可能性があります。そのため、私たちは、この治療レジメンがデルタ肝炎において疾患に対する最良水準のプロファイルを実現する可能性があると考えています。エレブシランは、デルタウイルスのライフサイクルに不可欠なB型肝炎表面抗原の産生を減少させるよう設計されたsiRNAです。トベビバートは、血中を循環するデルタ肝炎ウイルスおよびB型肝炎ウイルスの粒子を中和し、肝細胞へのウイルス侵入を阻害するモノクローナル抗体です。

この併用療法は4週間に1回、皮下投与します。自宅または医師の診療所で投与できる柔軟性があり、患者にとってより利便性の高い治療法となる可能性があります。続いて、ECLIPSE 1試験のデザインをご説明します。本試験は、複数の国における幅広く多様なデルタ肝炎患者集団を対象に、エレブシランとトベビバートの併用療法を評価した、国際共同無作為化第III相試験であり、進行した病状の患者も含まれていました。合計124人の患者を、併用療法群または治療遅延群に2:1の割合で無作為に割り付けました。実薬群の患者には、エレブシランとトベビバートを4週間に1回投与しました。治療遅延群の患者は、無作為化対照期間として最初の12週間は治療を受けず、その後、併用療法群に切り替えて併用レジメンの投与を受けました。ECLIPSE 1試験の重要な特徴の一つは、治療成功を厳格に評価する有効性評価項目です。

この点で、ECLIPSE 1試験はデルタ肝炎を対象とする他の後期臨床試験と一線を画しています。ベースラインからのHDV RNA減少に基づいてウイルス学的反応を評価するのではなく、ECLIPSE 1試験の主要評価項目では、ウイルスが検出されない状態（HDV RNAが検出されない状態、すなわちTND）に加え、ALTの正常化を達成することを患者に求めました。併用療法群では48週時点、治療遅延群では12週時点で評価しました。重要な副次評価項目では、ウイルスが検出されない状態、すなわちTNDのみを評価しました。ウイルスが検出されない状態は、肝硬変、肝がんへの進行および死亡の発生率の低下と関連しています。そのため、肝臓専門医の間では、ウイルスが検出されない状態の達成がデルタ肝炎治療における重要な次の目標と見なされるようになっており、より深い疾患コントロールと患者にとって有意義な臨床的ベネフィットにつながる可能性があります。

これからご覧いただくように、ECLIPSE 1試験はこの高い基準を満たしただけでなく、肝硬変患者、非肝硬変患者の双方で、有効性評価項目全般にわたり非常に一貫した結果を示しました。続いて、ECLIPSE 1試験に登録された患者の特性を見ていきましょう。ベースライン時の人口統計学的特性と疾患特性を見ると、登録患者集団は、肝臓専門医が日常の診療で一般的に診る患者を適切に反映していると考えています。ベースライン特性は、治療群と治療遅延群の間で概ね均衡していました。登録時に約55%の患者が代償性肝硬変を有していました。これは、より進行した疾患の患者集団であり、治療が最も困難な患者に含まれることが多いため、注目すべき点です。このような背景を踏まえ、主要有効性評価項目の結果に移りましょう。本試験は48週時点で主要評価項目およびその他すべての評価項目を達成し、非常に説得力のある有効性プロファイルを示したと考えており、大変喜ばしく思います。

まず、HDV RNA TNDで測定したウイルス非検出とALT正常化の達成を評価する主要評価項目についてご説明します。エレブシランとトベビバートの投与を受けた患者の48週時点の奏効率は44%であったのに対し、治療遅延群では12週時点で0%でした。この評価項目は、強力なウイルス抑制とALTの改善を組み合わせたものであり、意義のあるものだと考えています。本試験は、主要な副次評価項目も達成しました。48週時点で、治療を受けた患者の79%がウイルス非検出を達成したのに対し、治療遅延群では12週時点で0%でした。HDV RNA TNDの結果は、データセットの中でも特に意義のある所見の一つだと考えています。治療を受けた患者全員が、HDV RNA TNDまたはHDV RNAの2 log以上の低下と定義されるウイルス学的奏効を達成しました。

また、患者の53%でALT正常化が認められ、治療を受けた患者の約95%でB型肝炎表面抗原値が10 IU/mL未満となりました。総じて、有効性を示す各指標で一貫した結果が得られたことも注目に値します。TND、すなわちウイルス非検出、ALT正常化、B型肝炎表面抗原の抑制、ウイルス量の低下のいずれを評価しても、すべてが同じ方向を示しており、ウイルスを攻撃する二本柱のアプローチによって達成された奏効の深さと広がりの両方が示されています。これらのデータは、エレブシランとトベビバートが疾患領域で最良の治療選択肢となる可能性を裏付けるものだと考えています。次に、こうした奏効が経時的にどのように推移したかを見ていきましょう。ECLIPSE 1のデータセットで特に有望な点の一つは、奏効の発現が速いことと、時間とともに奏効が進展していくことの両方です。患者の大半が早くも4週時点でウイルス学的奏効を達成し、治療期間を通じて奏効はさらに深まりました。

ウイルス非検出、すなわちTNDの割合は時間とともに着実に上昇し、48週までに約80%に達しました。早期に頭打ちとなる兆候はありませんでした。これはSOLSTICEでの結果と同様で、最終的には、治療を継続した患者全員がウイルス非検出を達成しました。ALT正常化も同様の推移を示し、48週までに生化学的改善を達成する患者が徐々に増加しました。これには、従来ALTの正常化がより困難とされてきた代償性肝硬変の患者も含まれます。次に、臨床的に最も重要なサブグループの一つである、代償性肝硬変患者における有効性を検討します。肝臓専門医や治療を担当する医師からは、より進行した肝疾患の患者でも有効性を維持できるのかとよく尋ねられます。通常、こうした患者を診るのはこの段階だからです。先ほど述べたように、ECLIPSE 1の患者の約55%はベースライン時に代償性肝硬変を有しており、特に病勢進行リスクの高い集団で治療効果を評価する重要な機会となりました。

肝硬変の有無にかかわらず、強力で一貫したウイルス学的および生化学的奏効が認められました。48週時点で、代償性肝硬変患者の約85%がウイルス非検出、すなわちTNDを達成しました。肝硬変のない患者では73%でした。これは、より進行した肝疾患の患者においても、ウイルス学的奏効の深さが維持されたことを示しています。重要なのは、これらの結果がSOLSTICEで以前に確認された傾向と一致しており、疾患重症度全般にわたって治療効果が一貫していることへの確信をさらに高める点です。次に、B型肝炎表面抗原の所見を詳しく見ていきましょう。B型肝炎表面抗原はデルタウイルスのライフサイクルにおいて重要な役割を果たし、ウイルスの複製に必要です。エレブシランとトベビバートは、B型肝炎表面抗原の産生を抑制し、血中を循環するウイルスを中和し、ウイルスの侵入を阻止することで、このライフサイクルの相補的な要素を標的とします。