エッジワイズ・セラピューティクス Study update

エッジワイズ・セラピューティクスのカンファレンスコールにご参加いただきありがとうございます。本日は、当社の心筋サルコメアモジュレーター、EDG-7500の差別化された作用機序についてご説明します。今朝、これらの結果を発表するプレスリリースを公表しました。この電話会議のプレゼンテーション資料とともに、当社ウェブサイト（www.edgewisetx.com）の投資家・ニュースのセクションでご覧いただけます。イベントの録音版は、当社ウェブサイト上のウェブキャストでもご視聴いただけます。本日は、最高経営責任者のケビン・コック博士、最高科学責任者のアラン・ラッセル博士、そして心臓専門医であり、臨床開発担当エグゼクティブ・ディレクター兼EDG-7500プログラム責任者のマイケル・エイヤーズ博士が同席しています。始める前に、本日の電話会議で述べる発言の一部は、さまざまなリスクと不確実性を伴う将来予想に関する記述であることをお知らせします。

これらのリスクや不確実性により、SECに提出した報告書に記載されているものを含め、実際の業績が大きく異なる可能性があります。これらの将来予想に関する記述に過度に依存しないようご注意ください。また、エッジワイズはこれらの記述を更新する義務を負いません。それでは、ケビンに電話会議を引き継ぎます。

マイケル、ありがとうございます。当社のこれまでの歩みと今後の方向性、そして循環器領域のパイプラインに新たに注力していることについて、歴史的な観点からご説明したいと思います。本日は、7500の作用機序と、それが循環器疾患の治療における治療ポートフォリオにどのように組み込まれるかについて、主にご説明します。最後に、当社の短期的なマイルストーンについてお話しします。皆様ご存じのとおり、当社は2017年に、アンメット・メディカル・ニーズの高い希少・オーファン筋疾患の治療薬の創製・開発を目指す、筋疾患プラットフォーム企業としてスタートしました。当社は、筋ジストロフィーの治療薬の特定に向けたプログラムから始めました。

当時、そこにおける注目すべき標的は、2型骨格筋ミオシン阻害剤であり、まさに新しいコンセプトでした。当社はハイスループット・スクリーニングを実施し、いくつかのリード化合物を特定して数千種類の分子を作製した後、最終的にセバセムテンを臨床候補薬として選定し、2020年にINDを申請しました。非常に迅速に、筋ジストロフィーにおける筋損傷を予防できるという仮説をメカニズム面から検証し、第3相試験へと進めることができました。この第3相試験の結果は年末までに明らかになる予定です。その過程で、サービエは当社のデータを非常に有望だと評価し、当社の性質を大きく変える提案をしてきました。実際、サービエは昨年7月にセバセムテンを$2.65 billionで買収し、取引は昨年7月に完了しました。

内訳は、前払い金が$1.5 billion、マイルストーンが$1.1 billionです。これは当社にとって大きなマイルストーンであり、心血管プログラムを推進・資金調達するための多額の現金をもたらしました。このチームは素晴らしい仕事をしてくれました。ここで心血管ポートフォリオに話を戻したいと思います。心血管ポートフォリオの始まりは、実際には骨格筋プログラムに対するカウンタースクリーニングでした。ハイスループット・スクリーニングを実施すると、複数のヒット化合物が得られます。当社は約2 million個の分子をスクリーニングしました。数十のリード系列を見いだし、その後、選択的な骨格筋阻害剤が得られていることを確認するため、カウンタースクリーニングを実施しました。その過程で、骨格筋組織よりも心筋組織に対して実際には強力に作用する一連のリード化合物を見いだしました。

これまでに見いだされていたもの、すなわち1型心筋ミオシン阻害剤に非常によく似た分子も見いだしました。これらはアフィカムテンやマバカムテンと非常によく似た薬剤です。しかし、当社はその道をそのまま進み、第三世代の1型ミオシン阻害剤を作ることは選択しませんでした。当社は、非常に独自性の高い別のリード系列を見いだしました。その独自性は、薬理学的活性を有する部分阻害剤であり、in vivoで試験したところ、ラットの短縮率や駆出率を低下させなかった点にあります。この化合物群は独自のプロファイルを有しており、セバセムテンのIND申請を完了した後、当社は心血管プログラム、そしてその特定のリード系列に本格的に注力し始めました。この領域で数千種類の分子を作製し、最終的に2023年に開発候補としてEDG-7500を選定し、INDを申請しました。

わずか数カ月前の6月に、12週間のパートDデータを報告しました。この薬剤について、前臨床で確認してきたことの多くが、さまざまな面で検証されたことを示しました。今後45分間で、この点について詳しくお話しします。次のスライドに移ります。EDG-7500は年末までに第III相試験に移行する見込みです。HFpEF向けに最適化された、やや異なる代謝プロファイルを持つ第2世代の分子を見いだしました。clinicaltrials.govでご覧になったかもしれませんが、HFpEF試験の登録を開始しています。EDG-003についてはあまり多くをお話ししませんが、リード系列を見いだしており、候補化合物の選定段階に入っていると考えています。

心血管疾患領域のポートフォリオに大きな期待を寄せています。また、当社がどのように薬剤を発見したのか、そしてこのバリュープロポジションにおける重要な生物学的特性について、皆さまにお話しできることを楽しみにしています。次のスライドです。本日皆さまにお聞きいただく内容について、簡単なエグゼクティブサマリーをお示ししたいと思います。EDG-7500は心周期を調節します。本質的には、調節軽鎖に薬剤が結合することでレバーアームを制御し、心周期のさまざまな局面において心周期が進行する速度を調節しています。このように調節軽鎖を標的とすることで、実に多様な表現型と薬理学的プロファイルを生み出すことができます。CMIとほぼ同一に見える調節軽鎖（RLC）もあれば、拡張期に非常に強い作用を示し、収縮期への作用を完全に温存する調節軽鎖モジュレーターもあります。EDG-7500はその好例です。

前臨床試験では、EDG-7500は収縮期初期の圧力を低下させ、収縮期中期から後期を速め、拡張期初期の弛緩を促進します。これはHCMおよびHFpEFにおける主要な病態です。臨床所見はこれらの前臨床観察結果と一致しており、EDG-7500は圧較差を低下させ、正味の収縮機能を維持し、拡張期の弛緩を改善しました。本日はそのデータの一部をお示しします。さらに興味深いことに、レバーアームに関連するミオシンヘッドの生物物理学的な配置についても、少しデータをお示しします。運動時にヘッドがアクチンフィラメントと再結合できる状態を維持することで、患者が運動または身体的負荷をかけた際のpVO2やKCCQといった評価項目に、強い効果をもたらすと考えています。この見解を裏付けるデータをお示しします。それでは、マイケル・エアーズに引き継ぎ、今回のストーリーの詳細について説明してもらいます。

ありがとうございます、ケビン。HCMの診療をフルタイムからパートタイムに移行したのは、HCM患者さんにとってこのナラティブとストーリーが非常に説得力のあるものだと感じているからです。そして本日、このメカニズムについて皆さまにお話しできることに、非常に胸が高鳴っています。投資家、循環器専門医、オピニオンリーダー、あるいはそれ以外の方々とこの薬剤についてお話しすると、常に決まって4つの質問が出てきます。1つ目は、この薬剤が圧較差をどのように低下させるのか、正確にはどういう仕組みなのかという質問です。2つ目は、最終的に駆出率を抑制することなく、どのように収縮性を変化させるのかという質問です。これは、閉塞性HCM治療における究極の目標と従来考えられていたことです。拡張機能障害をどのように改善するのでしょうか。また、他の薬剤と比べて独自の方法で改善するのでしょうか。

最後に、この独自の強みには、同じクラスの他の薬剤と比べて、症状および機能を意味のある形で改善できる何かがあるのでしょうか。本日は、この4つの質問について皆さまと一緒に詳しく見ていくことを大変楽しみにしています。まず次のスライドで、疾患の状態について少し背景を説明し、全員が同じ認識に立てるようにしたいと思います。HCMは最も一般的な遺伝性心疾患で、約500人に1人が罹患しています。しかし、診断率は著しく低く、誤診も多いうえ、診断の遅れが治療に影響を及ぼしています。HCMは、何らかの原因がないにもかかわらず心筋の厚さが1.5センチメートルを超えている状態と定義され、一般的には2つのグループ、つまり2つの表現型に分類します。いずれの患者さんも心筋が肥厚していますが、病態や問題はわずかに異なります。1つ目は閉塞性のグループです。

このグループでは、流出路のすぐ近くで心筋が肥厚しているため、心室内と大動脈の圧力が乖離します。圧力差が生じるため、収縮期血圧として120ミリメートル水銀柱を発生させるには、170ミリメートル水銀柱に相当する仕事をしなければならない場合があります。2つ目のサブタイプは非閉塞性サブタイプです。これも心筋が肥厚していますが、流出路のすぐ近くにそのような位置異常を伴う心筋肥厚はありません。ただし、閉塞性と非閉塞性の両グループが、拡張機能障害、つまり異常な弛緩に悩まされている点は指摘しておきたいと思います。この領域における現在の治療について率直に言えば、流出路閉塞の軽減に有効な薬剤はいくつかありますが、その効果は直接的な陰性変力作用によるものです。心臓が収縮する力を弱め、心臓から出る通り道を開いた状態に保ちます。

現時点で十分に治療できていないのは、これら2つのグループに共通する拡張機能障害です。閉塞性肥大型心筋症の患者さんの約3分の1では、圧較差が改善した後も症状が残ることが分かっており、その原因は拡張機能障害だと考えています。現在の治療には一定の拡張機能改善効果があることは分かっていますが、その効果は収縮機能への代償を直接伴うものであり、最終的には駆出率の変動を確認するための心エコー検査につながります。次のスライドで、HCMの病態についてもう少し詳しくお話ししましょう。HCMの形態がどのようなものであっても、また肥厚している部位がどこであっても、サルコメア、つまり心筋細胞のレベルでは、共通する病態形成メカニズムがあります。まず、健康な細胞がどのようなものかを見てみましょう。