セプテルナ Stifel 2026 Healthcare Conference 2026

はい。ありがとうございます、アレックス。ご招待くださったスティーフェルの皆さんにも感謝いたします。セプターナをご存じない方にご説明しますと、当社はGPCR、すなわちGタンパク質共役受容体に特化した会社です。当社は5、6年ほど前に設立され、GPCRを対象とした創薬の新たな手法を開発しました。本日のプレゼンテーションおよび発言には将来予想に関する記述が含まれますので、その点をご考慮ください。まずパイプラインからご説明します。冒頭で触れたプラットフォームから、非常に期待の持てるパイプラインが生まれています。主力プログラムはSEP-479です。これは副甲状腺機能低下症を対象とするPTH1R作動薬です。現在、第I相試験を実施中です。詳細は後ほど少しご説明しますが、データの発表は来年第1四半期を予定しています。2つ目のプログラムは、先週発表したばかりの新しい分子で、開発候補品のSEP-204です。

これはTSH受容体の負のアロステリックモジュレーターです。アロステリックモジュレーターとは、内因性リガンドが通常結合するポケットの外側に結合するものです。このプログラムについても、少しご説明します。先週の米国甲状腺学会の会議で期待の持てる前臨床データを発表しました。このプログラムも第I相試験を第1四半期に開始する予定です。したがって、第1四半期には2つのマイルストーンがあります。その後には、肥満細胞を対象とするMRGPRX2プログラムがあります。本日はこのプログラムについてはあまり詳しく取り上げません。パイプラインに加わった最も新しいプログラムは、骨粗鬆症を対象とする2つ目のPTH受容体プログラムです。これはリードプログラムとは異なり、骨形成を促進するには短時間作用型の化合物が必要です。一方、479は長時間作用型の化合物です。これに加えて、ノボとの共同研究があります。

月曜日の決算発表で、ノボが共同研究から最初の候補化合物を選定したことを発表しました。副甲状腺機能低下症プログラムとバセドウ病プログラムの2つについて、少しお話しします。479はこの受容体を標的としています。マゼンタ色で示しているのがPTH受容体です。緑色で示しているのが、長いらせん状のPTHペプチドです。見えていますでしょうか。私たちは、この受容体を低分子化合物で活性化する複数の方法を発見しました。この標的は、歴史的に低分子化合物で狙うことが難しいものでしたが、ここでは私たちのプラットフォームの力が発揮されました。複数の化合物を最適化し、現在の臨床候補化合物が479です。先ほど申し上げたとおり、第I相試験は順調に進んでいます。医薬品として優れた特性を備えています。

数カ月前に、半減期が非常に長く、約3～4日であることを発表しました。近い将来、データが得られることを楽しみにしています。データに対する期待値を整理するために、サルでのデータを共有することが役立つと思いました。これは健康なサルを用いた実験で、7日間投与し、その後5日間の回復期間を設けました。健康なボランティアを対象とする第I相試験に相当するものとお考えください。健康なボランティアやサルと副甲状腺機能低下症の患者さんとの違いは、前者には副甲状腺が正常に機能しており、内分泌系が非常に効率的に働くことです。そのため、PTHの分泌量を非常に効率的に増減させることができます。この効率性を踏まえると、薬剤を投与した際に内因性PTHの分泌が大幅に減少し、ここでは約80%低下しています。その後、カルシウムの増加が見られます。

この薬剤で何を目指すのかを考えるうえで、私たちに先行するPTHペプチドから得られる教訓がいくつかあります。例えば、ヨービパスに関連する開始用量として、これは注射剤のペプチド製剤の中で最も有力なものです。第I相の健康成人を対象とした試験で何が起きたかを振り返ると、内因性PTHが約50%低下し、血清カルシウムが約0.5 mEq/dL上昇しました。私たちは優れた薬剤だと考えており、これをベンチマークとしても据えています。私たちは、同様の効果を持つ薬剤を目指しています。副甲状腺機能低下症の患者さんでは、用量を漸増して調整する必要があるため、それを上回る余地を確保したいと考えています。そのため、私たちが検討している範囲は0.5～1 mEq/dLです。

そのため、第I相試験では、そうした用量を超えて投与できるようにしたいと考えています。第I相試験は現在進行中で、先ほども申し上げたとおり、Q1に結果を発表する予定です。単回漸増投与試験と反復漸増投与試験を実施しています。食事の影響に関する試験も実施しています。食事の影響はないと予想していますが、第I相試験では常に実施しています。半減期についてはすでにお話ししました。半減期が長いため、反復漸増投与試験の投与期間を延長し、1日1回、14日間投与することにしました。先ほど申し上げたとおり、私たちが確認したいシグナルは、今お話しした範囲にあります。その結果をQ1にお示しできることを期待しています。

次に、グレーブス病および甲状腺眼症を対象とする、TSH受容体プログラムについて簡単にご紹介します。この受容体が、これら両方の疾患の原因となっています。どちらも自己免疫疾患で、患者さんの体内でTSH受容体に結合して活性化する自己抗体が産生されます。この図に示すように、受容体は青色で示した不活性状態からマゼンタ色で示した活性状態へと、かなり大きな構造変化を起こします。SEP-204は受容体の膜貫通領域に結合し、自己抗体が結合している場合でも受容体の活性化を防ぎます。204は医薬品として優れた特性を備えています。選択性が非常に高いです。重要な特性の一つは、構造が近縁の受容体に対する選択性です。最も近縁なのは、FSH受容体とLH受容体の2つです。

これらは生殖ホルモンの受容体です。また、グレーブス病は一般に妊娠可能年齢の女性に多い疾患であるため、これらの受容体を阻害することは避けたいと考えています。当社の化合物が、これらの受容体に比べてTSH受容体に対して高い選択性を示すよう、多くの労力をかけて調整しました。今日はマウスとラットのデータをいくつかご紹介しますが、イヌとサルのデータも得られています。この化合物は医薬品として優れた特性を備えています。こちらも1日1回経口投与する錠剤になると見込んでいます。ここで、実験の一つをご紹介します。これはラット試験です。正常なラットに、グレーブス病患者由来のM22という抗体を投与しました。この抗体によって、甲状腺ホルモン値は直ちに上昇します。

右上のグラフを見ると、M22投与から約18時間後に204の投与を開始しています。しかし投与を開始する時点で、甲状腺ホルモン値はすでに上昇し始めています。黒い点で示した未治療群では、甲状腺ホルモン値は高いまま推移します。1 mg per kilogramと3 mg per kilogramの2つの用量では、甲状腺ホルモン値はおおむね正常化する範囲まで低下します。一方、10 mg per kilogramでは、それ以上に抑制されます。ここから、用量を調整できる可能性があるという、非常に興味深い考えが浮かび上がります。経口投与であることが当社の差別化要因となるだけでなく、用量を調整できることも差別化要因になり得ます。甲状腺ホルモン補充を必要とせずに、甲状腺ホルモン値を正常化する範囲に用量を調整できる可能性があります。ただし、もちろん、臨床試験で検証する必要があります。

最後のデータはマウスのものです。これは慢性試験で、同じグレーブス病患者由来の抗体を8週間にわたって繰り返し投与しました。試験の最後の2週間に、204の投与を開始しました。これらのマウスには、かなり顕著なグレーブス病の表現型が現れていることが分かります。甲状腺の組織像をお見せしています。こちらが健康な対照群です。正常な状態はこのようなものです。中央の写真がグレーブス病のマウスです。甲状腺の組織像がかなり大きく変化していることが分かります。その後、最後の数週間だけで、甲状腺の組織像が正常化し、正常な状態に戻り始めています。また、甲状腺の大きさも元に戻りつつあります。眼については、中央の写真が甲状腺眼症のマウスの良い例です。

眼球がかなり突出しているのが分かりますが、こちらも改善し始めていることが分かります。非常に期待が持てます。この化合物は、先ほど申し上げたように、半減期が長いです。ラットとイヌを用いた28日間のGLP毒性試験を完了しており、すべての影響は、標的に対する薬理作用が過剰に現れた場合と一貫していました。具体的には、甲状腺機能低下症です。