メタゲノミ・セラピューティクス Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

もちろんです。補足しますと、私たちはメチル化や再メチル化だけを行っているわけではありません。ヒストンのアセチル化も行います。基本的には、遺伝子発現を上げたり下げたりして調節しています。ご指摘のとおり、CRISPRに関してノーベル賞受賞者たちが成し遂げた研究は、素晴らしいものでした。私はGSKでキャリアをスタートしましたが、そこでは医薬品の開発は非常に難しく、長い時間がかかっていました。修正が必要な箇所に結合する構成体を、数カ月で作れるこの技術に出会ったときは、本当に興奮しましたし、驚くべきことだと思いました。しかし、この技術をさらに進化させる必要がありました。

私たちは、正確な標的部位に結合できるようになった今、DNAを切断するという強引なアプローチを取るのではなく、また、ゲノム不安定性を引き起こしたり、遺伝子発現を正確に調節できなくなったりする可能性を避けるため、Cas分子のヌクレアーゼを不活性化してDNAを切断しないようにしました。その代わりに、当社独自の調節因子の1つを結合させることで、遺伝子発現を正確に制御できるようにしています。このアプローチの強みは、発現を活性化する場合、2倍程度の活性化にとどめたいこともある点です。たとえば、ハプロ不全疾患では、異常なアレルが1つ、正常なアレルが1つあります。正常なアレルの発現だけを2倍にしたいのです。毒性が生じる可能性があるため、それ以上に高めすぎないよう、慎重に調整する必要がある場合もあります。

このように精密に活性化することが重要なので、それを可能にする調節因子が必要です。一方、ジストロフィンの不足を補うためのユートロフィンのように、代償遺伝子を発現させたい場合には、その遺伝子を大幅に活性化できる必要があります。そのため、そうした作用を持つ調節因子が必要です。このような精密な調節が重要であり、発現を実際に制御することが次世代のアプローチだと考えています。さらに、安全性の観点から言えば、DNAの大部分は非コード領域です。そのため、非コード領域の80%にオフターゲット作用があって、メチル化や再メチル化などが起きたとしても、もともと大きな影響はありません。しかし、DNAを切断した場合には影響が生じる可能性があります。

いずれにしても、オフターゲット作用を確認する必要があります。たとえば、臨床試験における当社の最先行適応症では、オフターゲット作用がないことを確認するため、あらゆる角度から詳しく調べました。つまり、これは遺伝子発現を精密に制御する方法なのです。ご質問への回答になっていれば幸いです。

はい。まず、この疾患は患者さんの生活に深刻な影響を及ぼしますが、患者さん向けに市場で販売されている治療薬はありません。ですから、これは本当に注目を集める必要がある疾患です。希少疾患ではありますが、極めてまれというわけではありません。いわば中程度の希少疾患で、米国だけでも患者数は40,000人から50,000人ですから、本当に支援が必要です。そして、私たちが大きな違いを生み出せるのは、先ほどおっしゃったように、DUX4の発現という疾患の根本原因に働きかけられる点です。DUX4が漏れ出すのを可能にする、低メチル化された領域があるからです。私たちは文字どおりその領域に入り、上流で結合して発現を抑制し、この毒性物質が出てきて筋細胞を死滅させるのを止めることができます。私たちが他社と一線を画しており、この適応症を慎重に選んだ理由は、現在、この種の構成要素を送達するにあたって、唯一知られている方法は――「知られている方法」と言うべきではありませんね。

筋肉に導入するうえで、臨床的に有効性が確認されている唯一の方法はAAVでした。ご存じのとおり、AAVの搭載可能量は非常に小さく、Cas9を収めることができませんでした。当社独自のCas分子があり、非常にコンパクトです。当社は独自の立場にあり、Cas分子、モジュレーター、ガイドをすべて収めてもなお余裕があります。そして、AAVを活用してこれらを送達し、毒性のあるDUX4が漏れ出すのを止めるという、当社の強みを存分に生かすことができます。

もちろんです。数週間前に開催された世界筋肉学会の会合で、当社の主任研究者の一人が発表を行い、大変うれしく思いました。彼が強調したのは、投与を完了したという点です。開始用量の患者さんが6人、高用量の患者さんが6人いました。最初の6人の患者さんは、6カ月時点の診察を終えました。彼は中間データを報告しましたが、特に注目すべきだったのは、除脂肪筋肉量を調べる画像検査で、6人全員の除脂肪筋肉量が増加していたことです。この疾患では除脂肪筋肉量が減少すると予測されていました。実際、通常はそうなるからです。さらに注目すべきだったのは、定量的な筋力検査で、どの動作で筋力が増減したかを調べたところ、除脂肪筋肉量が増加した部位に関連する動作で筋力が向上していたことです。

これにより、薬剤の効果が現れていることを示す、一連のデータが得られました。これを補完するものとして、血中バイオマーカーを用いて、DUX4の直接的な転写標的であるZBTB17が実際に減少したことを示しました。これを低下させられたという事実も、標的に作用していることを裏付けるものでした。これは本当に注目すべきことでした。ご存じのとおり、この分野の他社もMRIを実施していますが、データについては誰も公表していません。公表していないということは、良好なデータなのではないかと推測することもできます。このアプローチを実現する他の方法と比べても、際立っていました。

まず、デジタルツインについて少しご説明します。私たちは、筋肉画像解析の専門企業であるスプリングボック・アナリティクスと協業しています。同社は全身の画像を確認し、全身にある約140の筋肉について、除脂肪筋肉量や脂肪割合などを測定します。同社は、数百人の患者のMRIを経時的に読み込んできました。それに基づいて機械学習アルゴリズムを構築しており、患者のベースライン時のMRIと基本的な属性を提供すれば、その患者の6か月後のMRIがどのようなものになるかを予測できます。