カランプ Chardan's 10th Annual Healthcare Conference
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それでは、「RNA医薬の新たな標的」セッションへようこそ。ケイ・ナカエと申します。私はチャーダンのリサーチディレクターで、バイオテクノロジー分野を担当するシニアアナリストの一人です。本セッションのパネリストとして、コロのCEO兼社長であるラム・アイヤー博士、そしてテバードのCSO兼社長であるエリザベス・ガーディナー博士をお迎えでき、大変うれしく思います。小分子RNAでは、タンパク質の翻訳を抑制することに多くの成功があったと、先ほどお話ししました。一方で、タンパク質の発現を増やしたり、先ほど申し上げたように新たな標的に働きかけたりする可能性もあります。テバードやコロのような企業は、そうしたことを実現する科学を発展させるために設立されました。コロは明らかにADARに注力しており、テバードは転移RNAに注力しています。ここでは興味深い議論ができると思います。ラムさん、まずはあなたからお聞かせください。
ADARが目指していること、つまりRNAの単一塩基編集については、今では多くの方がかなりご存じだと思います。前のセッションでもお話ししたように、臨床でコンセプトを実証するための明白な選択肢は、AATDを標的にすることでした。単一の点変異がありました。標的は肝臓でした。一石二鳥を狙えるわけです。肝臓で凝集する可能性のある変異タンパク質を修正すると同時に、肺で保護機能を果たすタンパク質の産生も可能になります。ADARについて私たちが以前から興味深いと考えていたのは、新たなタンパク質やタンパク質間相互作用を生み出せる点です。まず、主力プログラムである121について、なぜ優れた標的なのか、また尿素サイクル異常症に対して何を目指しているのか、お話しいただけますか。
まず、お招きいただきありがとうございます。次に、投資家の皆さんと話すときは、毎回あなたをどこへでも連れて行きたいと思います。ADARについて素晴らしい説明をしていただいたからです。ADAR編集をご存じない方のために、1分ほど説明します。私たちの医薬品についてですが、「編集」という言葉を聞くと、遺伝子治療やCRISPRを思い浮かべる方が多いでしょう。私たちがやっているのは、それとは違いますよね。今回の医薬品は、アイオニスのASOやアルナイラムのsiRNAに類似したオリゴヌクレオチドです。これが医薬品です。製造が容易で、非常にスケーラブルです。これを、内因性タンパク質（この場合はADAR）が結合して、塩基を1つ置き換えるための足場として捉えています。
朗報なのは、どの時点を見ても、体内の細胞の約2%-3%で、このAからI、そしてGへの変換が自然に起きており、私たちは何もする必要がないということです。私たちがするのは、薬剤を足場として、また標的に誘導する部分として提供し、その変換を起こさせることだけです。
ケイが述べたように、用途は数多くあります。その一つが、病原性バリアントの修復です。私は技術の進歩について楽観的ですので、私たちが差別化できると考える特定の領域を除けば、DNA編集に取り組む企業も最終的には実現に至ると思います。しかし、この技術の真の利点は、翻訳後修飾に働きかけ、アミノ酸を変化させ、生物学的経路を与えて活性化できることです。
特定の経路を非常に精密な方法で活性化したいような、複雑で大規模な疾患において、これを実現できる企業は必ずしもありません。まさにそれが、私たちの得意領域です。ほかにもできることはありますが、現時点での私たちの重点領域はそこです。ここで、当社の主力プログラムであるKRRO-121についてご説明します。KRRO-121では、先ほど申し上げたことをそのまま行います。グルタミン合成酵素と呼ばれるタンパク質のアミノ酸を指定するコドンを1つ変更します。これをGSと呼ぶことにしましょう。これは肝臓に存在するタンパク質で、適切な言葉が見つかりませんが、アンモニアを解毒するために利用されます。アンモニアをグルタミンに変換します。アンモニアを排出できない、尿素サイクル異常症と呼ばれる疾患群に属する遺伝子変異を持つ患者では、この経路がその役割を引き継ぎます。
私たちはこのタンパク質を一時的に、つまり永続的ではなく一過性に安定化させることができ、かなり重篤な状態に陥る患者さんのアンモニア反応を抑え、アンモニアを除去することができます。その点については、すぐに触れることになると思います。ただ、121については、現在臨床試験段階に入っています。単回／反復漸増投与（SAD/MAD）試験を開始しました。最初のコホートへの投与を完了しました。そのことは数週間前に発表したばかりです。また、来年上半期に患者さんへの投与を開始し、来年下半期にデータを取得する見通しを示しています。
パイプラインにはほかにもいくつかありますので、おそらくその点もお話しすることになると思いますが、ひとまずここまでにしましょう。
では、これまでのプログラムの前臨床データから始めましょう。ヒトでの試験に進むにあたり、確信につながった主な観察結果は何でしょうか。
そうですね。一般に、標的について検討する際には、ヒトでも効果が得られるという高い確信が必要だと考えています。私たちが確認する背景情報の一つは、対象とする標的について、どのような遺伝学的エビデンスが実際に存在するかということです。グルタミン合成酵素は非常に特異な例です。PCSK9が最初に開発されたときの事例とよく似た症例報告があります。私たちが変化させようとしている特定の部位、つまりアミノ酸について、機能喪失と機能獲得の両方の事例があるのです。機能獲得が起き、その部位が過剰に活性化すると、患者さんのアンモニア値が高くなることが分かっています。
その部位を安定化させて分解を防ぐと、アンモニア値が低下し、全身状態が大きく改善します。この機能獲得と機能喪失の両方の事例から、生物学的に効果が得られることは分かっていました。したがって、臨床試験で確認する唯一の課題は、十分な量の薬剤をその部位に届けられるか、そして私たちが起こす変化を持続させられるかどうかです。前臨床の観点からは、この変化を起こすことがタンパク質の安定化に非常に有効であることを示してきました。また、尿素サイクル異常症のOTCマウスモデルを含む複数の前臨床モデルで検討してきました。塩化アンモニウムを負荷すると、アンモニア反応を防ぎ、抑制できることを示しており、複数のモデルで確認しています。さらに、サルでも細胞に働きかけ、実際に変化を起こさせられることを示しました。
これが、この製品の最も独自性の高い点です。尿素サイクル異常症を対象に開発される薬剤の多くは、特定の変異にしか効果がありません。OTCなど、尿素サイクル異常症の一部を対象に研究している競合他社もあります。一方、標準治療である窒素除去薬を除けば、あらゆる変異に作用する薬剤が登場するのは今回が初めてです。私たちはこれを「汎尿素サイクル異常症（pan-UCD）」と呼んでおり、非常に独自性の高いものです。これまでに、複数の変異モデルで、生存率の改善とアンモニア反応の抑制の両方を示すことができました。患者さんにおいても、この反応を抑制できれば、より多くのタンパク質を摂取できるようになると期待しています。また、私たちが「併発事象」と呼ぶものについても、必ずしも心配する必要がなくなります。感染症にかかると、アンモニア値が上昇します。低血糖のようなものです。1型糖尿病の場合、夕食を食べ忘れて就寝すると、体が異化状態になり、気づいたときにはアンモニア値が急上昇して、入院することになります。
当社のような薬剤は、こうした患者さんに安心感をもたらすことができます。私たちが得た前臨床データは、その可能性を裏付けるものだと考えています。
わかりました。素晴らしいですね。臨床試験に進んで、まずは標準的な単回漸増用量試験／反復漸増用量試験（SAD/MAD）を実施し、その後、患者さんを対象とした試験に入るということですね。安全性以外に、標的への作用の程度や、有効性の可能性を示す指標を判断するために評価している主なバイオマーカーについてもお聞かせください。
はい。少し話を戻しますと、尿素サイクル異常症は超希少疾患の一つです。米国の患者数は、およそ6,500人です。患者数は少ないものの、現在の窒素除去薬は、患者さん800人に使用するだけで、約$400 million以上の売上高を上げています。汎尿素サイクル異常症を対象とし、より優れたプロファイルを持つ薬剤を投入できれば、この製品にとって$1.5 billionの市場機会を実現するのは非常に容易だと考えています。開発期間も非常に短くなる可能性があります。窒素除去薬は、わずか2つの試験で40 to 50人を対象に承認されました。私たちも非常に迅速に開発を進められる可能性があります。
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