アローヘッド・ファーマシューティカルズ Status update

これらのデータに大変期待しています。始める前に、本日は将来予想に関する記述を行いますので、SEC提出書類に記載されているすべてのリスク要因をご確認ください。本日の進行予定をご説明します。まず、簡単に導入を行います。CEOのクリス・アンザローネが、今回の成果が脳を対象とするRNAi治療薬の新時代をどのように切り開くのかについてお話しします。UCSFのアダム・ボクサー博士からは、アルツハイマー病およびその他の原発性タウオパチーにおけるタウの役割についてお話しいただきます。

アローヘッドの研究開発責任者兼最高医療責任者のジェームズ・ハミルトンが、新しいTRiM CNS皮下投与デリバリープラットフォームの開発について、また、それがARO-MAPTにどのように適用されるかについてお話しします。さらに、このプラットフォームおよびARO-MAPTを用いた初期の前臨床結果についてもご説明します。その後、第I/II相試験の中間臨床結果に移ります。続いてクリスが戻り、重要なポイントをいくつかお話しします。その後、パネルへの質疑応答の時間を設けます。始める前に、ボクサー博士をご紹介したいと思います。博士はUCSFの神経学教授です。記憶と加齢に関する寄付講座の教授であり、重要な点として、アルツハイマー病と前頭側頭型認知症の臨床試験研究ユニットを率いています。前頭側頭型認知症は、本日お話しする原発性タウオパチーの一つです。本日ご参加いただけたことを大変光栄に思います。

ぜひ、どのような質問でもお寄せください。博士はすべての答えをご存じです。ボクサー博士、本日はご参加いただき、ありがとうございました。それでは、クリスに引き継ぎます。

ありがとう、ヴィンス。2009年、私たちはアローヘッドの重点領域をRNAiに定めました。当時、この分野はまだ黎明期でしたが、基盤技術を開発し、送達の課題を克服できれば、RNAiは真に革新的な治療モダリティになり得ると考えていました。また、その大きな力の一端は、幅広い疾患に応用できる可能性にあると考え、あらゆる疾患領域にRNAiを届けることを目指しました。そのため、初期段階では、さまざまな臓器系や細胞種にRNAiを安全かつ効率的に届けられる一連のプラットフォームの構築に注力しました。本日は、この取り組みの到達点ではありません。私たちは常に開発を進め、事業を拡大していますが、本日は重要な節目であり、大切な日です。次のスライドをお願いします。本日、ARO-MAPTの臨床概念実証に関するアローヘッド初のデータを発表します。さらに重要なのは、中枢神経系への送達を可能にするTRiMプラットフォームを拡張したことです。今回の初期データの発表にあたり、重要な点がいくつかあります。

まず、「聖杯」という言葉は使われすぎていますが、オリゴヌクレオチドを皮下投与によって脳に届けることは、治療におけるまさに「聖杯」だと考えています。第二に、多くの疾患を治療するには脳内に広く分布させることが不可欠です。げっ歯類および非ヒト霊長類を用いた動物試験の結果から、当社のTRiMプラットフォームにはそれが可能であることが示唆されています。第三に、少なくとも50%-60%の良好で持続的かつ深いノックダウンを目標としており、これを脳脊髄液から検出できれば有用です。これらはすべて、動物試験で確認されました。第四に、脳内でRNAiを活用することと、簡便な皮下投与（自宅での投与も可能です）を組み合わせれば、脳の複数領域で深いノックダウンを実現し、注射の間隔を数カ月空けてもその効果を持続できると考えています。これにより、神経変性疾患から精神疾患、肥満に至るまで、多くの疾患を治療できる可能性が開けるでしょう。これだけでも、会社の価値を大きく高める可能性を秘めていると感じます。

次のスライドをお願いします。本日のデータは、ARO-MAPTにとどまらず、短期的にも重要な意味を持ちます。こちらに示すように、現在、TRiM中枢神経系プラットフォームを用いた候補薬として、自社開発品が1品目、提携品が1品目、臨床試験段階にあります。また、2027年には提携品をもう1品目、臨床試験段階に進める見込みです。さらに、今後12カ月だけで、少なくとも3品目の新たな自社開発中枢神経系候補薬を臨床試験段階に進める計画です。短期から中期にかけて、中枢神経系候補薬は当社のパイプラインにおいて、ますます重要な位置を占めると考えています。ただし、明確にしておきたい点があります。本日はARO-MAPTと、これまでに得られた重要なデータについてお話しします。CSF中で深く持続的なノックダウンが確認されていますが、これは負荷投与後のデータにすぎません。複数回投与コホートのデータが得られれば、ノックダウンの程度と持続性の双方で、さらに一段階の改善が見られる可能性があります。

動物データを踏まえると、脳の各領域で一貫してノックダウンが起きていると高い確信を持っています。この後ご説明するように、タウの低減がアルツハイマー病の治療に重要である可能性を示す有力な証拠があり、原発性タウオパチーでは明らかに重要だと考えています。次のスライドをお願いします。ボクサー博士、お願いいたします。皆さん、おはようございます。

本日、皆さんにお話しする機会をいただき、アルツハイマー病やその他のタウオパチーにおけるタウの役割について、少しご説明できることをうれしく思います。本日の目的は、アルツハイマー病の現在の治療環境を振り返り、アミロイドおよびタウを標的とする治療法における最近の進歩がもたらす意味を理解し、タウを標的とする治療法の根拠を検討することです。次世代治療法を考えるうえで重要となる要素をいくつか取り上げ、原発性タウオパチーの治療に向けたタウ低減についてお話しします。これは非常に有望な可能性と思われます。

アルツハイマー病や、加齢に伴うその他の神経変性疾患の研究の歴史をご存じの方もいるかもしれません。一般に、タウオパチーと呼ばれる疾患では、タウのようなタンパク質が脳に蓄積した人の脳を調べると、たとえばアルツハイマー病では、この不溶性タンパク質、つまりここに見える濃い茶色の物質の量と脳内の解剖学的な分布が、症状の重症度や患者さんが生前に経験した症状の種類と強く相関しています。これはアルツハイマー病だけに当てはまるわけではありません。左上に示されているのは、アルツハイマー病の病期を神経病理学的に分類する際に用いる、よく知られたブラーク・ステージです。現在では、タウ感受性PETリガンドを用いても同様の所見が得られています。

これは、進行性核上性麻痺（左下のリチャードソン症候群）や、右側に示されている慢性外傷性脳症など、原発性タウオパチーと呼ばれる他のタウオパチーにも当てはまります。慢性外傷性脳症は、多くのフットボール選手など、繰り返し脳損傷を受けた人が発症する疾患です。不溶性タウの量と脳内の解剖学的な分布が生前の症状と強く相関しているのであれば、治療法の一つとして、脳内のタウを減らす、あるいはそもそもタウの蓄積を防ぐことを試みるのは理にかなっています。タウとは何でしょうか。タウは当初、微小管と呼ばれる神経細胞内の構造に結合するタンパク質にすぎないと考えられていました。これはタウの重要な役割ですが、この10年から20年ほどの間に、タウが脳内の神経細胞で多くの重要な役割を担っていることが分かってきました。

タウは細胞核にも存在し、DNAやRNAなどの核酸に結合することがあります。また、ミトコンドリアと呼ばれる構造において、神経細胞のエネルギー代謝にも関与しているようです。タウはシナプス、つまりある神経細胞が別の神経細胞と情報をやり取りするための構造にも存在します。また、ある細胞または神経細胞から別の細胞へ神経伝達物質が放出されることで媒介される、シナプス伝達、すなわち情報伝達にも関与しているようです。

先ほど述べたように、最も一般的で、多くの人がよく知っているタウオパチーはアルツハイマー病ですが、これは二次性タウオパチーと考えられています。正常な加齢に伴い、多くの人の脳にタウが存在する場合があるものの、アミロイドが蓄積する前には、Aβ、すなわち多くの人の脳に存在するプラークが、脳全体にわたるタウの過剰産生と拡散を実際に促進していると考えられるためです。進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病などの一次性タウオパチーや、タウ遺伝子に変異がある人の場合、損傷を引き起こしているのはタウそのものだと考えています。ただ、脳全体へのタウの拡散を促進している可能性のある要因については、わかっていません。

パーキンソン病、多系統萎縮症、てんかんなど、他の疾患の患者さんの脳では、剖検時に不溶性タウが見つからないことが多いのですが、ゲノムワイド関連解析などの遺伝学的研究から、タウがこうした疾患の発症リスクや、場合によっては進行にも強く関連していることを示すエビデンスがかなりあります。これらすべての疾患において、この毒性を持つ異常な折りたたみ構造のタウが蓄積することが、中心的な病原メカニズムだと考えています。これを毒性機能獲得と呼んでいます。前のスライドでお見せした、この毒性を持つ異常な折りたたみ構造の茶色い物質が、脳全体で細胞から細胞へと拡散している可能性を示すエビデンスがかなりあります。これによって神経細胞やグリア細胞の機能障害が生じ、最終的にはシナプスの喪失と変性に至ります。