ロケット・ファーマシューティカルズ Status update

本日は、RP-A501の新たな第I相試験の知見と、第II相試験の予備的な臨床所見をご紹介します。これには、再調整後の用量における初期の安全性データも含まれます。また、ピボタル試験における有効性の成功基準と、投与を完了するための計画を確認した後、デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者集団および商業化の可能性について最新情報をお伝えします。最高経営責任者（CEO）のガウラブ・シャー博士、最高医学責任者（CMO）のサイード・リズヴィ博士、最高商務責任者（CCO）のサルバニ・チョードリーからお話しします。また、ダノン病への理解とRP-A501の臨床評価の進展に貢献してきたエリック・アドラー博士とバリー・グリーンバーグ博士にもご参加いただき、見解を伺います。冒頭の説明の後、ガウラブ、サイード、サルバニに加え、最高科学・遺伝子治療責任者のジョナサン・シュワルツ博士も参加して、質疑応答に移ります。

本日の説明に先立ち、今回の説明には、1995年の米国私募証券訴訟改革法に定める将来見通しに関する記述が含まれていることをお伝えします。これらの記述は、当社の開発計画、臨床および規制上のマイルストーン、患者集団の推計、ならびに商業化の可能性に関するものです。これらの記述にはリスクと不確実性が伴い、実際の結果は大きく異なる可能性があります。本日のプレゼンテーションに記載された免責事項と、米国証券取引委員会（SEC）への提出書類に記載されたリスク要因をご確認ください。これらの記述は本日時点のものであり、ロケットは法律で義務付けられる場合を除き、更新する義務を負いません。RP-A501は治験段階にあり、安全性および有効性は確立されていません。これから説明する売上高の推計は、臨床試験の成功、規制当局の承認、および商業面での前提条件に左右される社内モデリング上のシナリオです。それでは、ガウラブに進行を引き継ぎます。

メグ、ありがとうございます。また、ご参加の皆様にもお礼申し上げます。本日のプログラムに関する最新情報に入る前に、取引終了後に発表した資金調達についてお話ししたいと思います。新たなハーキュリーズ融資枠に基づき、当社は当初35 millionドルを受領しました。既存の資金と合わせ、現在の事業計画に基づくと、2028年第3四半期まで事業資金を賄える見込みです。本融資枠に基づく追加借入により、適用される借入条件を満たし、将来の借入実行の時期と金額、および当社の営業支出に応じて、手元資金で事業を継続できる期間を2029年まで延長できる可能性もあります。この追加的な資金調達余力は、RP-A501のピボタル試験プログラムの完了と、BLA申請の可能性に向けた前進に注力する当社を支えるものです。まず、要点からお話しします。

第一に、本日、より長期にわたる臨床観察と生検所見を含む、第I相試験の追加データをお示しします。これらのデータは、RP-A501による治療後36カ月から最長7年まで、疾患の回復または安定化を示すエビデンスを示しています。第二に、用量と免疫療法レジメンを再調整する前に治療を受け、C3阻害薬を投与されなかった第II相試験の最初の4例から得られた予備的な臨床データは、RP-A501の有効性をさらに裏付けています。これらの所見は、心筋におけるLAMP2発現の回復と心臓構造の変化を示すエビデンスに加え、数年にわたる患者の臨床経過についての理解を深めるものです。当初の第II相試験では、免疫調節レジメンの評価対象となったコホートで、C3阻害薬を含む治療を受けた患者が亡くなるという痛ましい事例を含め、重篤な安全性事象が発生しました。世界各地の外部専門家からの意見も踏まえ、当社は用量を再調整し、治療プロトコルを変更しました。

本日の第三のポイントは、この最終改訂アプローチの下で治療を受けた最初の3例が、初期観察期間を終え、血栓性微小血管症、毛細血管漏出症候群、その他の重大な毒性を示す臨床的または臨床検査上のエビデンスが認められなかったことです。こうした初期の観察結果は心強いものであり、引き続き追跡調査を行っています。シードが安全性に関する経験と、当社が実施した変更について説明します。第四に、当社はFDAと、用量を再調整した商用グレードのRP-A501を投与する男性12例を対象とする、ピボタル試験の有効性評価集団について合意しました。本日新たにお伝えするのは、有効性の目標です。すなわち、12カ月時点で事前に規定した2つの奏効基準をともに満たす患者を少なくとも7例とすることです。基準は、心筋LAMP2タンパク質発現がベースラインから少なくともGrade 1に改善すること、および左室重量係数（LVMi）がベースラインから少なくとも10%低下することです。これにより、奏効者の解析が明確に定義されます。

最初の3例はこの評価集団に含まれるため、追加で投与を受ける患者は9例となります。2027年半ばまでに投与を完了する見込みです。ピボタル試験のデザインと、当社が目指す迅速承認の経路については、後ほど説明します。最後に本日は、ダノン病の疫学と診断済み患者集団に関する理解を大幅に深める新たな分析結果をお示しします。また、初期適応症である男性のダノン病患者のみを対象としても、世界でピーク時年間売上高が$1 billionを超える可能性があるとの確信を強めるものです。当社はすでに、対象を女性にも拡大することについてFDAと協議しており、実現すれば市場はさらに大きくなります。

当社は、遺伝子型に基づくものと表現型に基づくものの2つの包括的かつ独立した疫学分析を実施しました。いずれもほぼ同じ推定値に収束しており、米国のダノン病患者数は約10,000～11,000人、欧州を含めると20,000人超です。重要な点として、当社は米国でダノン病と確定診断された患者を累計で900人超特定しました。これにより患者単位のベースラインを確立するとともに、診断の大きなギャップが明らかになっています。サルバニが、今回の知見を裏付けるエビデンス、患者がどこで治療を受けているのか、そしてこれらの知見が上市に向けて診断の迅速化を進めるうえで、どのような強固な基盤となるのかを説明します。臨床上のニーズと事業機会の両方を理解するため、まずは基礎となる生物学的機序から急速に進行する臨床経過、そして特に現在の治療の限界に至るまで、疾患そのものを理解する必要があります。

そこで、国際的に高く評価されている心臓専門医であり、ダノン病の専門家、そしてロケットとともにダノン・プログラムを立ち上げた学術面での創設者であるエリック・アドラー博士に引き継ぎたいと思います。エリックから、ダノン病の生物学的機序や疾患の進行、患者が未診断のままとなる理由、心臓移植の負担と限界、そして最後に、LAMP2遺伝子の付加が基礎となる疾患メカニズムに非常に直接的に適合する理由について説明してもらいます。

ありがとうございます、ガウラブ。ご存じのとおり、私は心不全を専門とする心臓専門医で、長年にわたりダノン病患者の診療にあたり、臨床と研究室の両方でダノン病を研究してきました。約20年前に初めてダノン病の症例を診たときのことを、今でも覚えています。肥大した心臓を前に、患者さんにできることがほとんどないとわかり、絶望的な気持ちになりました。私たちはここまで大きく進歩しました。ダノン病は、男性では生涯にわたる浸透率がほぼ100%であること、心疾患が早期に発症し急速に進行すること、多臓器に影響が及ぶこと、そして同じ家族の複数の人が罹患する可能性があることから、遺伝性心筋症の中でも特異な疾患です。ダノン病は、リソソーム関連膜タンパク質2をコードするLAMP2の病的バリアントによって引き起こされます。ダノン病はX連鎖性で、世代をまたいで発症することがありますが、新生変異も生じるため、家族歴がないからといって否定はできません。特徴的な所見の一つは、心筋の著しい肥厚です。

著しい心肥大や心筋傷害、電気的異常があっても、駆出率は比較的保たれることがあります。駆出率が低下する頃には、心筋症はすでに進行している可能性があります。重要なのは、心肥大、特にMRIで測定する心臓の質量が、患者の予後を予測するうえで非常に重要な指標であることです。心筋症患者では、推定LV質量に異常がある場合、LV質量が正常な患者より予後が悪いことがわかっています。ダノン病の臨床経過は、男性と女性で異なります。今日は主に男性患者に焦点を当てます。男性では、心筋症は小児期または思春期に発症することが多く、急速に進行します。多くの遺伝性心筋症が発症し始める段階にすぎない頃に、ダノン病の若い男性患者はすでに心不全の進行期に至り、心臓移植が必要になったり、20代前半までに死亡したりすることがあります。女性では一般に、より遅い時期に心臓病変が現れ、経過にもばらつきがあります。

新たに得られた自然歴データによると、30代までに大半の患者で臨床症状が現れる一方、一部の患者ではより若い年齢で生命を脅かす心不全を発症します。これほど重篤であるにもかかわらず、ダノン病は依然として大幅に過少診断されています。疑いを持つべき臨床的な兆候は分かっています。若年患者、特に男性に見られる、原因不明の異常に重度な心肥大です。心電図異常（心室早期興奮など）、筋酵素または肝酵素の上昇、あるいは心臓以外に現れる症状が見られることもありますが、必ずしも現れるとは限りません。私の考えでは、若年者に原因不明の心肥大または心拡大が認められた場合は、遺伝子検査を行うべきです。患者本人だけでなく、ご家族の命も救えるかもしれません。これは、ダノン病をはじめとする遺伝性心疾患を診断する最善の方法です。残念ながら、広く一般における遺伝子検査の実施率は依然として低く、複数の臓器系にまたがる所見が関連づけられないことがあります。基本的に、心肥大が見られる若年者は誰でも評価を受けるべきです。

これにより、患者本人だけでなく、ご家族の命も救える可能性があります。つまり、私の考えでは、若年者に原因不明の心肥大または心拡大が認められた場合は、遺伝子検査を行うべきです。患者本人だけでなく、ご家族の命も救えるかもしれません。これは、ダノン病をはじめとする遺伝性心疾患を診断する最善の方法です。残念ながら、広く一般における遺伝子検査の実施率は依然として低く、他の臓器系にまたがる所見が関連づけられないことがあります。早期診断により、疾患に応じた心臓のケア、進行した心不全や心臓移植に向けた適切な計画、さらに罹患している可能性のある家族の評価が可能になります。ダノン病では、心不全の進行が著しく速いことがあるため、時間が重要です。現在、ダノン病に対する承認済みの疾患修飾療法はありません。現在の治療は、主に支持療法です。心臓の定期的な経過観察、不整脈の治療（ICDを含む）、心不全の合併症の管理に加え、病状が進行した場合には機械的循環補助と心臓移植の評価を行います。

患者さんが末期の心不全に至った場合、差し迫った死を回避するために私たちが提供できる唯一の救命手段は心臓移植です。しかし、患者さんに移植を受けてもらうには、病気の進行とドナーの確保という2つの時間との闘いになります。ドナー心臓は不足しています。患者さんが必要とする時に、私が単に処方すればよいというものではありません。患者さんは紹介を受け、評価を経て移植待機リストに登録され、その後、適切なドナーが見つかるまで生存し、医学的に移植可能な状態を保たなければなりません。公表されているダノン病の患者コホート全体では、最終的に移植を受けるのは約20%-25%にすぎません。心不全および移植を専門とする循環器医として、こうした結果を文脈に沿って捉えることが重要だと考えています。移植は命を救うことがあります。しかし、移植後の平均生存期間はおよそ8-10年であることを念頭に置いてください。心臓移植を受けた若い人でも、移植後の寿命は依然として大幅に短くなります。