エロックス・ファーマシューティカルズ 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

お招きいただきありがとうございます。参加できてうれしいです。

もちろんです。現在の状況に至るまで、少し紆余曲折がありました。

ありがとうございます。それでは、開発品についてお話ししましょう。――はい、もちろんです。

そして昨年6月に、2つの開発プログラムを進めるための資金を調達しました。当社は希少腎疾患に注力しており、2つの開発プログラムを進めています。1つはアルポート症候群、もう1つは常染色体優性多発性嚢胞腎（ADPKD）を対象としています。これらの疾患の一部に見られるナンセンス変異を、主力開発品のELX-02で標的としています。当社はこの薬剤について多くのことを学んできました。この薬剤はこれまでに145人を対象に臨床試験を実施しています。患者数は約90人で、累計の投与期間は約90患者月に達しています。これまでのところ、安全性プロファイルは非常に良好です。また、アルポート症候群に伴う構造的損傷を回復できることを示すデータも得られています。この効果がより長期間にわたって確認できれば、実質的な機能的治癒と言えます。

この薬剤の作用機序は、PTCリードスルーです。ナンセンス変異とは、遺伝子内の変異によって、通常のATCG配列の代わりに停止シグナルが生じ、早期終止コドンが形成されるものです。この薬剤は、その早期終止コドンを読み越し、アミノ酸を挿入することで、全長タンパク質が再び形成されるようにします。この作用機序は、ゲンタマイシンで確認されたことをきっかけに、約30年前に初めて報告されました。この薬剤は、ゲンタマイシンと同じアミノグリコシド系ですが、ゲンタマイシン系抗生物質にある2つの問題、すなわち抗菌活性とミトコンドリア毒性が生じないよう、特別に設計されています。この薬剤は抗菌活性がほとんどなく、ミトコンドリア毒性もほぼ2桁、つまり約100分の1に抑えられています。

つまり、アミノグリコシド系抗生物質で通常見られる腎毒性や難聴は、ほとんど認められないということです。この分子を腎臓領域に応用してきました。また、嚢胞性線維症を対象とした以前のプログラムから多くを学び、安全性についても、有効性を得るために必要な曝露量の閾値についても知見を得ました。腎臓では、アミノグリコシド系抗生物質と同様に、この薬剤は腎臓そのものに、はるかに高い曝露量で取り込まれます。これらの患者さんに投与している用量では、血漿中と比べて腎臓で43倍の曝露量が得られています。対照的に、肺における血漿比の曝露量は1対1にすぎません。24時間のAUCで見ると、腎臓では約30～35 micromolarの曝露量が得られる一方、血漿中ではわずか1 micromolarです。

これにより、すべてのプログラムで有効性を得るために必要なPKPDを実現できます。

アルポート症候群は、コラーゲンIV遺伝子3種類、すなわちコラーゲンIV A3、A4、A5のいずれかの変異によって生じる疾患で、この患者さんたちにはコラーゲンA4の変異がありました。8週間の治療後、3人全員の生検標本を顕微鏡で観察したところ、腎臓にリモデリングが見られました。腎臓の濾過構造を構成する主な要素は、糸球体と近位尿細管です。濾過の大部分は糸球体で行われます。アルポート症候群では、糸球体基底膜が不規則になって漏れやすくなり、糸球体基底膜に付着している足突起が消失、または平坦化し始めます。

8週間後には、糸球体基底膜がより正常な状態になり、足突起の消失は、治療開始時には正常の約50%だったものが、正常の約80%まで改善しました。