アカディア・ファーマシューティカルズ Study result

皆様、おはようございます。本日の電話会議にご参加いただきありがとうございます。本日は、アルツハイマー病精神病（ADP）に伴う幻覚および妄想の治療薬としてレムリファンセリンを評価する、現在進行中のRADIANT臨床試験プログラムの第II相パートから得られたトップライン結果についてご説明します。本日の電話会議では、最高経営責任者（CEO）のキャサリン・オーウェン・アダムズが冒頭のご挨拶を申し上げます。キャサリンに続き、研究開発担当エグゼクティブ・バイスプレジデント兼責任者のリズ・トンプソン博士が、試験デザインを概説し、RADIANTの第II相試験におけるトップラインの有効性、安全性、忍容性の結果についてご説明します。その後、キャサリンが閉会のご挨拶を申し上げ、質疑応答に移ります。また、当社ウェブサイトの「イベントおよびプレゼンテーション」セクションでご覧いただける補足スライドを使用していることも申し添えます。

先に進む前に、本日の電話会議では、1995年米国私募証券訴訟改革法（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）に定める意味での将来予想に関する記述を多数行うことを、あらかじめお知らせします。これらの将来予想に関する記述には、目標、予想、計画、見通し、成長可能性、開発スケジュール、規制当局関連の活動、将来の試験結果、商業化の機会、将来の業績などが含まれます。これらは、固有の変更可能性を有する現在の情報、仮定、予想に基づいており、実際の結果が大きく異なる原因となり得る多数のリスクおよび不確実性を伴います。これらの要因および当社の事業に関連するその他のリスクについては、当社のSEC提出書類に記載されています。本日現在においてのみ行われているこれらの将来予想に関する記述に、過度に依存しないようご注意ください。それでは、キャサリン・オーウェン・アダムズに電話会議を引き継ぎます。

ありがとうございます、アル。皆様、おはようございます。本日はご参加いただき、誠にありがとうございます。本日は、アルツハイマー病精神病の治療薬としてレムリファンセリンを評価するRADIANT臨床試験プログラムの第II相パートから得られた、第III相試験を可能にするトップライン結果を共有できることを大変うれしく思います。重要な点として、今回の第II相試験結果では、各評価項目において有意義かつ一貫した有効性の傾向が示されました。60ミリグラム投与群では、6週時点におけるSAPS-H+D合計スコアのベースラインからの変化という主要評価項目で、統計的有意性をわずかに逃しました。一方、重要な副次評価項目であるCGI-S-ADPのベースラインからの変化では、名目上の統計的有意性を示しました。また、レムリファンセリンは両用量において、良好な安全性および忍容性プロファイルを示し、新たな安全性シグナルは確認されませんでした。総合すると、有効性および安全性の結果は、現在進行中の2つの第III相ADP試験におけるレムリファンセリンのさらなる開発を支持するものであり、私たちは大きな期待を寄せています。

それでは、リズに電話を引き継ぎ、第II相試験のデザインと結果について詳しく説明してもらいます。その後、私から締めくくりのコメントを申し上げます。リズ、お願いします。キャスリン、ありがとうございます。まず、この試験を可能にしてくださった患者さん、介護者の皆さん、治験責任医師、試験コーディネーターの皆さん、そしてもちろん、献身的に取り組んだ社内のアカディアチームに感謝申し上げたいと思います。

RADIANTは、アルツハイマー病に伴う精神病症状を対象にレムリファンセリンを評価する、グローバルな無作為化二重盲検プラセボ対照の、運用上シームレスな第II相・第III相プログラムです。本試験の第II相部分では、1日1回投与する30ミリグラムおよび60ミリグラムの2用量について有効性と安全性を評価し、第III相プログラムにおける用量および患者集団の選定に役立つ情報を得るよう設計されました。今回の結果からは、用量の選定や、第III相試験に向けて患者集団をどのように精緻化できるかについての検討など、レムリファンセリンの開発を継続的に進めるための明確かつ重要な情報が得られました。RADIANTでは、患者さんを1対1対1の比率で無作為に割り付け、レムリファンセリン60ミリグラム、レムリファンセリン30ミリグラム、またはプラセボを6週間、1日1回投与しました。

主要評価項目は6週時点におけるSAPS-H+D合計スコアのベースラインからの変化であり、重要な副次評価項目は、6週時点における臨床医による重症度の全般的評価、すなわちCGI-S-ADPのベースラインからの変化でした。有効性解析における事前規定の対象集団は修正フル解析対象集団であり、これらのスライドではMFASと呼んでいます。この集団は、治験薬を少なくとも1回投与され、ベースラインのSAPS-H+D合計スコアが少なくとも10で、かつベースライン後に少なくとも1回SAPS-H+Dの評価を受けた326人の患者さんで構成されました。MFAS集団では、109人が60ミリグラム投与群、110人が30ミリグラム投与群、107人がプラセボ群に割り付けられました。人口統計学的特性およびベースライン特性は、治療群間で概ね均衡していました。平均年齢は約75歳で、患者さんの約3分の2が女性でした。

ベースラインのSAPS-H+DおよびCGI-S-ADPスコアも治療群間で概ね類似しており、結果の解釈可能性を裏付けるものでした。次のスライドに移ります。有効性の結果に移ります。レムリファンセリン60ミリグラム投与群では、主要評価項目における統計的有意性の事前規定閾値をわずかに上回りました。6週時点で、60ミリグラム投与群のSAPS-H+D合計スコアにおける効果量は0.26、p値は0.0603でした。重要な副次評価項目では、効果量は0.37、名目上のp値は0.0077でした。これは、SAPS-H+Dではベースラインから12.4対10.4、CGI-Sでは1.3対0.9の低下に相当します。用量反応が認められ、30ミリグラム投与群ではプラセボと比べた改善は最小限で、主要評価項目および重要な副次評価項目における効果量はそれぞれ0.05および0.11でした。

さて、この話題については以前にもお話ししましたが、NPI-Cについて簡単に補足したいと思います。ご記憶のとおり、NPI-Cは探索的評価項目として追加し、試験後半に登録された患者さんのみを対象にデータを収集しました。この評価項目の解析はまだ初期段階ですが、現時点では、60ミリグラム投与群でもNPI-Cに数値上の小幅な改善が認められたようです。ここで、この試験におけるSAPS-H+Dの話に戻ります。このスライドでは経時的な推移を示していますが、6週目にかけて差が拡大していることがデータから示唆されます。全体として、有効性データに加え、いずれの用量も支持する安全性データが得られました。この安全性データについてはプレゼンテーションの後半で詳しくご説明します。これらを踏まえ、レムリファンセリンの1日1回60ミリグラム投与をさらなる開発用量として選定する自信を得ました。

次に検討したのは、第3相試験の結果を改善できる可能性のある組み入れ基準の変更があるかどうかという点です。複数の基準変更が有効性と患者適格性の双方に及ぼす影響の可能性について、事前に規定したサブグループを用いて検討しました。試験参加者の大多数を維持しながら、第3相試験で有効性をさらに改善できる可能性がある有望な領域の1つは、ベースライン時の精神病症状がやや強い患者を対象とするよう、登録基準をさらに絞り込むことです。このスライドでは、この絞り込みの候補の1つを第2相試験に適用した場合の影響をご覧いただけます。第1に、試験参加者の80%は引き続き参加基準を満たしていました。第2に、この基準を適用した集団では、主要評価項目と重要な副次評価項目の双方で効果量が上昇しました。

主要評価項目では、適用後の効果量は0.33、重要な副次評価項目では0.43でした。興味深いことに、NPI-C D+Hのデータを収集した試験後半の登録患者でも、この集団で有効性が改善したことを示唆する同様の傾向が認められました。ただし、試験にこの評価項目を追加した時期の関係でデータは限られている点を、改めて強調しておきたいと思います。ベースライン時の精神病症状がやや強い患者を対象とするこの絞り込み、または同様の絞り込みが、レムリファンセリンの全体的なプロファイルに有益かどうかを検討しています。続いて、安全性と忍容性についてご説明します。この試験で認められた全体的な安全性プロファイルは良好であり、レムリファンセリンの開発継続を支持するものでした。ここで、レムリファンセリンの主な開発目標の1つは、ピマバンセリンの高用量を評価することを妨げていたQT延長シグナルを回避することだった点を思い出してください。

前臨床データおよび第1相試験データからは、レムリファンセリンについて望ましいプロファイルが支持されていましたが、このデータセットでは、プラセボ群と比較してQT延長のシグナルが認められなかったことを嬉しく思います。安全性プロファイルをより広く見てみると、有害事象、重篤な有害事象、有害事象による投与中止の発現率はいずれもプラセボと同程度でした。いずれのレムリファンセリン投与群でも死亡例は認められなかったのに対し、プラセボ群では2例の死亡が認められました。個々の有害事象の発現率も低いものでした。実際、レムリファンセリン60ミリグラムを1日1回投与された患者では、いずれの個別の有害事象も5%を超えて報告されませんでした。60ミリグラム投与患者の2%超で報告され、数値上プラセボ群より高い発現率となった有害事象は、傾眠の3.2%と悪心の2.4%のみでした。

最後に、これまでにもレムリファンセリンの目標プロファイルと、どのような特性が患者さんにとって重要な治療選択肢につながり得るかについてお話ししてきました。このデータセットから、運動症状や認知機能への悪影響がないことが示唆されたのを嬉しく思います。総じて、安全性および忍容性に関する結果は、レムリファンセリンについて私たちが期待していた内容と一致しており、現在進行中の第3相試験でレムリファンセリンの評価を継続することを支持するものでした。今後については、11月16日から19日までボストンで開催されるアルツハイマー病臨床試験会議（CTAD）で、第2相試験の有効性および安全性に関する追加結果を発表する予定です。第3相開発プログラムは、30ミリグラム投与群の削除を含むプロトコル改訂を実施する一方で、継続しています。それでは、キャサリンに電話をお返しします。

どうもありがとうございます、リズ。今回の結果から、レムリファンセリンの開発を継続するために必要な貴重な情報が得られましたので、まず、開発・承認に成功した場合に対応できる可能性がある、重大なアンメットニーズから始めて、今後の機会について背景をご説明したいと思います。アルツハイマー病に伴う精神病は、アルツハイマー病患者に幻覚や妄想が生じることを特徴とします。アルツハイマー病協会によると、現在、米国では700万人を超える人々がアルツハイマー病を患っており、その約30%が精神病を発症すると推定されています。精神病は一般に、幻覚や妄想によって構成されます。これらの症状は、患者さんと介護者の双方にとって、頻繁に生じる重度で非常に苦痛なものとなる可能性があります。また、施設入所の可能性の上昇、疾患重症度の増大、罹患率および死亡率の上昇など、より不良な臨床転帰とも関連しています。