アプレア・セラピューティクス Conference

ありがとうございます。皆様、ESMO前のウェビナーへようこそ。まず、精密がん医療におけるWEE1阻害の現状についてお話しします。バイオマーカーによって定義される治療機会の進展を背景に、WEE1阻害は精密がん医療における新たなアプローチとして注目されています。本日は、バージニア・キャンサー・スペシャリスツ・リサーチ・インスティテュートの胸部腫瘍・第I相プログラム責任者、NEXT Oncologyの最高科学責任者、ジョンズ・ホプキンス大学の臨床助教であり、早期段階のがん治療薬開発を率いるアレックス・スピラ博士をお迎えします。アレックス・スピラ博士から、WEE1阻害を裏付ける進化するエビデンスについて臨床的な見解を共有いただくとともに、がん患者さんの未充足ニーズや、この治療アプローチが患者さんの転帰に及ぼす可能性のある影響についてお話しいただきます。続いて、ラデンバーグ・タルマン・アンド・カンパニーの株式調査部門マネージング・ディレクター、ケビン・デジーターです。

ケビン・デジーターから、より広範な投資環境や業界の関心に加え、WEE1阻害の今後の開発を左右する可能性のある臨床・商業面のマイルストーンについて見解をお話しいただきます。また、アプレア・セラピューティクスの最高医学顧問、ユージン・ケネディ博士にもご参加いただいています。ユージン・ケネディ博士からは、WEE1阻害の具体的な根拠、バイオマーカーに基づく患者選択の重要性、そしてバイオマーカーで定義されるがんを有する患者さん向けに選択的な標的治療薬を開発するアプレア・セラピューティクスのアプローチについてお話しいただきます。それでは、まず生物学的な仕組みから始め、なぜWEE1とDNA損傷応答が重要なのかについてお話ししましょう。背景を理解するため、まず根底にある生物学的な仕組み、DNA損傷応答とは何か、そしてなぜWEE1が精密がん医療における有望な標的として注目されているのかを見ていきましょう。スピラ博士、まずは先生からお願いします。分かりやすく説明すると、DNA損傷応答とは何でしょうか。また、なぜがん治療における魅力的な標的の源となっているのでしょうか。

ありがとうございます、ソロモン。私が最も分かりやすいと感じる捉え方は、細胞の品質管理システムだということです。細胞が分裂するたびに、DNAを正確に複製しなければなりません。考えてみてください。たとえ正確性が99.999%だとしても、細胞は1日に何百回、何千回、何百万回と複製を繰り返します。がん細胞では、その回数はさらに多くなります。そのため、エラーや損傷があれば、細胞はその損傷を認識し、対処しなければなりません。こうしたDNA修復酵素は、細胞に備わっている酵素です。細胞は複製を続ける前に、損傷を修復しなければなりません。がん細胞が興味深いのは、いわゆるゲノム不安定性が非常に高いことです。がん細胞は非常に速く複製し、もともと欠陥を抱えているうえ、急速に増殖するなかでDNA損傷や複製ストレスが蓄積します。一方で、そうしたストレスを乗り越えて生き残る方法も身につけます。

多くの場合、がん細胞はこうした修復経路に通常以上に依存するようになります。これは治療機会となります。特定のがん細胞が依存している経路を特定し、それを阻害できれば、がん細胞を回復できる限界を超えるところまで追い込むことができます。がん細胞は正常細胞よりもはるかに速く複製するため、この性質を治療に利用し、正常細胞の増殖は維持しながら、がん細胞を排除することができます。これは以前にも見られましたよね。PARP阻害薬がその例です。ほかにも治療法はありますが、DNA損傷応答をこのように応用する例としては、これが最も分かりやすいでしょう。WEE1も、この戦略の重要な要素です。課題は、がん細胞に損傷を与えることではありません。

重要なのは、正常細胞よりもがん細胞が強く必要とし、正常細胞よりもがん細胞が影響を受けやすいという治療上の選択性を活用できる、生物学的な脆弱性を特定することです。

ケネディ博士、次は先生にお話を伺います。DNA損傷応答においてWEE1はどのような役割を果たし、がん治療薬の標的として有望なのはなぜでしょうか。

ありがとうございます、ソロモン。スピラ博士が先ほどおっしゃったように、WEE1は基本的に、細胞が分裂する際にDNAを複製する過程で働く校正機構の一つです。スピラ博士が説明されたとおりですね。こうした校正機構は、複製が確実に行われるようにするためのものです。しかし、先ほどお聞きしたように、これらのがん細胞は正常細胞よりも分裂が速く、おそらく制御もやや不十分です。主な理由は、変異を有していることですね。最新の遺伝子スクリーニングを用いれば、こうした校正機構に生じている変異を調べることができ、それによって細胞が脆弱になります。そして、WEE1阻害薬のような薬剤を投与して、校正機構をさらに一つ機能させなくすると、細胞は正常に増殖する状態から、増殖を試みた際に壊滅的な崩壊や機能不全に陥る状態へと追い込まれる可能性がありますね。

この特定の標的が有望なのはなぜでしょうか。標的となり得る校正機構はほかにも複数ありますが、その中でもWEE1が有望だと考えられるのはなぜでしょうか。WEE1を標的としてがん細胞と闘うアプローチには、すでに他社が取り組んできた実績があるため、私たちはその経験を生かすことができます。他社はこの分野で一定の進展を遂げており、WEE1を標的とすることで、実際にがんと闘い、腫瘍を縮小させられることを示しています。

これまでの課題は、スピラ博士が言及された治療域、つまり安全域を十分に確保しながらそれを実現することでした。十分に広い治療域を確保できるでしょうか。腫瘍を縮小させる効果と、患者さんに体調不良を引き起こすリスクとの間に、医師が患者さんにこの薬を確実かつ比較的容易に使用できるだけの十分な余裕を設けられるでしょうか。私たちは、WEE1は優れた標的だと考えています。標的にすれば効果が得られることが分かっており、今後、毒性の問題にも実際に取り組めると考えているからです。

ディジーターさん、市場の観点から、ここ数年でWEE1クラスが投資家や業界からこれほど注目を集めているのはなぜでしょうか。

次に、最もニーズが高い領域、つまり既存の治療法に反応しなかった患者さんについて話しましょう。こうした生物学的背景を踏まえ、患者さんに目を向け、WEE1阻害が最も大きなベネフィットをもたらす可能性があるのはどのような患者さんかを考えてみましょう。既存の治療法に反応しなかったがん患者さんについて、スピラ先生、WEE1阻害薬はどのような患者さんに最も大きな可能性をもたらすとお考えですか？WEE1阻害薬を使って、抗体薬物複合体への耐性を克服することを想定されていますか？