カプリコール・セラピューティクス Study result

間もなく始まります。キャプリコー・セラピューティクスとのこのウェビナーでは、HOPE-3試験の新たな2年間の非盲検延長データの概要をご紹介いただくとともに、11月のPDUFA審査期限を前に最新情報をお伝えいただきます。事務連絡がございます。このミーティングまたはウェビナーは録画されていますので、途中で退出される場合や、この内容に関心がありそうな方がいらっしゃる場合は、録画が1週間ほどでウェブサイトに掲載される予定です。本日の最後に、自由参加の質疑応答の時間を設けます。プレゼンテーション中にご質問がございましたら、画面下部のQ&Aボックスからお送りください。そちらからご質問をお送りください。事前にお寄せいただいたご質問も含め、できる限りお答えしていきます。本日は、カプリコアのチームメンバー数名と、ドクターにもご参加いただいています。クレイグ・マクドナルド博士とチャド・ヴィラ博士です。皆さまのご質問すべてにお答えできればと思います。それでは、リンダ・マルバンに引き継ぎ、始めてもらいたいと思います。

皆さま、おはようございます、またはこんにちは。お住まいの地域によって異なるかと思います。本日の電話会議にご参加いただき、ありがとうございます。また、このプレゼンテーションの実現にご尽力いただいたPPMDに感謝申し上げます。最後に皆さまからのご質問をお待ちしております。本日は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療を目的としたジェレマイア・セルについて、最新情報をお伝えします。先週、世界筋学会および日本の広島で発表した最新データについてもご報告します。次のスライドをお願いします。次のスライドをお願いします。こちらは、上場企業として当社が通常提示している将来予想に関する記述です。当社の提出書類が最新の状態であり、SECのウェブサイトでご覧いただけることをお知らせするものです。次のスライドをお願いします。先ほどエリックからご紹介があったとおり、本日の電話会議には、博士が同席しています。ネイサニエル・ホーガンとアダム・サリバン博士です。両氏は、カプリコアの主任生物統計学者であり、さらに博士も同席しています。カリフォルニア大学デービス校に所属する、当社の全国治験責任医師（PI）であるクレイグ・マクドナルド博士と、さらに博士も同席しています。オハイオ州シンシナティにあるシンシナティ小児病院医療センターの小児心臓専門医、チェット・ビラです。ジェレマイア・セルをめぐる最近の進展について、FDAに提出した内容を含め、DMDコミュニティの皆様にお知らせできることを楽しみにしています。FDAとのやり取りについては機微な内容であり、秘密を守ることが重要ですので、本日はご質問をお受けしません。

この方針をご理解いただきありがとうございます。BLA申請に関する最新情報は、随時お知らせできることを楽しみにしています。それでは、本日の重要な議題であるジェレマイア・セルとデュシェンヌ型筋ジストロフィーについてお話しします。次のスライドをお願いします。諮問委員会の採決には失望しましたが、FDAが患者さんの声、特に公開公聴会での声を認識し、耳を傾けたこと、そして、非歩行患者が大半を占めるDMD集団における上肢機能障害の治療と、DMDに関連する心筋症の治療の双方について、HOPE-3が臨床的にも統計的にも有意な効果を実際に示したことを裏付けるエビデンスおよび非盲検延長試験の追加データを審査するため、PDUFA期日を11月22日まで延長する決定を下したことを、前向きに受け止めています。本日発表した有望な非盲検延長試験（OLE）のデータは、このプログラムを前進させるうえで重要になると考えています。改めて申し上げますと、提出した統計解析計画に基づく分析では、HOPE-3のデータにおいて、プラセボ群と比較して、ジェレマイア・セルを12カ月間投与された患者の上肢機能（2.0）に4.55%の改善が認められました。これは統計的に有意であり、本試験が主要有効性評価項目である上肢機能（2.0）を達成したことを示しています。

データが蓄積されるにつれて、上肢機能を評価するとともに、DMD患者にとって臨床的に意味のある変化を評価する最善の方法は、ベースラインからの変化率を用いることだと考えるようになりました。これは主に、2025年に発表されたアビバ・ギルマン氏とアンナ・メイヒュー氏の研究に基づいています。しかし、ベースラインからの絶対変化量と上肢機能（2.0）において、統計的に有意で臨床的にも意味のある改善が認められました。したがって、どのような見方をしても、データは進行したDMD患者において上肢機能を維持する効果があることを示しています。皆さんに改めて申し上げるまでもありません。しかし、HOPE-3はこれまでに収集されたDMDデータセットの中でも最大級のものであり、そのため、これからご覧いただく医師のプレゼンテーションにもあるとおり、このデータには確かな強みがあります。数分後に登壇するネイサン・ホーガン医師のプレゼンテーションをご覧いただければお分かりになると思います。FDAは、適応症を心筋症から、HOPE-3試験が検出する検出力を備えていた上肢機能の変化に、より重点を置いたものへと見直すことを認めました。したがって、新たな適応症は、9歳を超える上肢機能障害のある患者の治療を対象としており、DMD患者のかなりの割合が含まれます。次のスライドをお願いします。先ほど申し上げたとおり、見直し後の新たな適応症は、9歳を超える患者の上肢機能障害の治療です。

では、どのようにしてこの結論に至ったのでしょうか。まず、少し背景をご説明します。ご存じの方も多いと思いますが、当社はHOPE-2およびHOPE-2 OLEの結果に基づいてBLAを申請しました。FDAからそのようにするよう勧告を受けたことに基づくものです。審査の結果、FDAはデータセットが小さすぎると判断し、2025年7月に、DMD心筋症を主要有効性評価項目とする新たな試験を求めるCRLを発行しました。しかし、HOPE-3ではデータセットが完成しており、皆さんのうち106名が同試験に登録されていたため、CRLを解消する方法としてHOPE-3をFDAに提示しました。FDAはこれに同意しました。また、適応症をDMD心筋症のままとし、主要有効性評価項目をプル2.0に維持するよう求めました。FDAはデータを審査した際、規制上の柔軟な対応を取る旨を書面で示しました。ご存じのとおり、諮問委員会会合に向けたFDAの説明資料に基づくと、HOPE-3のデータに対するFDAの解釈は当社の解釈と大きく異なっていました。主な理由は、全データセットに適用することを想定していなかった統計解析計画のバージョン1.1をFDAが使用したことです。さらに、HOPE-3の主要な副次評価項目はITT（intention-to-treat、治療意図）集団における左室駆出率でした。ITTとは、試験に組み入れられた全員を解析対象とすることを意味します。

治療意図（ITT）集団の3分の1は、心臓が健康な人々でした。したがって、データは臨床的ベネフィットを強く示唆していたものの、そのデータを最も厳格に解釈すると、左室駆出率は統計的に有意ではありませんでした。ただし、改めて強調したいのですが、健康な心臓をさらに健康にすることはできないため、これは基本的に数値上の解釈です。このため、心筋症を承認可能な評価項目とすることに関する諮問委員会の投票質問の解釈は、より難しいものとなりました。本日、マクドナルド博士が、DMD心筋症を有する患者では、左室駆出率で測定した心機能に持続的かつ統計的に有意な改善が見られたことを示すデータをご紹介します。これは、DMDに伴う心機能障害の治療におけるジェレマイア・セルのベネフィットを評価するうえで最も重要な、すなわち最も重要な患者群です。また、上肢のデータが引き続き良好であり、その効果が持続していることもご覧いただけます。DMDコミュニティからの強い支持と、満たされていない大きな医療ニーズを踏まえ、FDAが当社に大幅な修正申請を認めたことを大変うれしく思います。FDAに提出したデータと、最近世界筋学会で発表された非盲検延長試験のデータを、本日ここで皆様にご紹介します。

次のスライドをお願いします。皆様に改めてお伝えし、ご確認いただくために申し上げますと、HOPE-3の結果は最近、この分野を代表する医学誌の一つである「ランセット」に掲載されました。そのため、本日は先ほど申し上げた背景をご説明する以外に、このデータに焦点を当てることはありません。当社はHOPE-3の結果を誇りに思っており、「ランセット」の査読者が論文の掲載を受理する前にデータを慎重に評価したと考えています。本日のプレゼンテーション後、HOPE-3のデータについてご質問があり、さらに背景をご確認になりたい場合は、どうぞお気軽にカプリコールまたは論文の著者までお問い合わせください。次のスライドをお願いします。改めて申し上げますと、当社は長年にわたりDMDの治療に取り組んできました。そして、私たちが大きな安心材料と考えているのは、複数の臨床試験にわたるデータの一貫性に加え、8年間で1,000回を超える投与実績です。HOPE-2以降の各臨床試験では、ジェレマイア・セルの投与を受けた患者において、プラセボ群または自然歴コホートと比べ、上肢機能評価（Performance of the Upper Limb 2.0）で少なくとも1ポイントの変化が認められ、臨床的意義が示されました。数分後に、博士が マクドナルド博士が、1ポイントの変化がどのようなものかをお見せします。また、この電話会議に参加されている皆さんの多くは、1ポイントの変化がどのように感じられるかを私たちに教えてくださるでしょう。

重要なのは、FDAとの見解の一致における重要な要素の一つとして、PUL 2.0での1ポイントの変化が臨床的に意義のあるものだという点です。本日はお時間を割いてご参加いただき、オープンラベル延長試験の新たなデータについて、またHOPE-3のデータが堅牢であり、脆弱ではないと考える理由についてお聞きいただき、ありがとうございます。それでは、博士にお尋ねします。マクドナルド博士に、HOPE-3臨床試験の新たな2年間のオープンラベル延長試験データについてご説明いただきます。ありがとうございます。クレイグ？はい。リンダ、ありがとうございます。

HOPE-3試験の参加者における長期的な治療効果に焦点を当てた最新データをご紹介できることを、大変うれしく思います。本日は、当初のランダム化プラセボ対照臨床試験終了後、患者をさらに1年間追跡したHOPE-3オープンラベル延長試験の概要についてお話しします。HOPE-3オープンラベル延長試験における骨格筋の上肢機能に関する結果と、心臓MRIの結果の一部についてお話しします。また、オープンラベル延長試験の安全性データについても最新情報をお伝えします。次のスライドをお願いします。データに入る前に強調しておきたいのは、プル2.0における1ポイントの変化が、臨床的に意義のある変化と判断されていることに疑いの余地はないという点です。FDAは実際、複数の機会にカプリコアに対して書面でフィードバックを行い、プル2.0における1ポイントの変化は臨床的に意義があり、臨床的に関連性のあるものだと考えていると伝えています。さらに、FDAがスライド資料の中で、プル2.0における1ポイントの変化は臨床的に意義があり、臨床的に関連性のあるものだと考えていると明記していたことを確認でき、大変うれしく思いました。

これを具体的に示すために、プルの機能の一つである「手を口元に持っていく」機能を取り上げます。この機能は、DMDコミュニティにおいて、歩行できない患者集団の生活の質に関わる最も重要な機能的課題の一つとみなされています。手を口元に持っていき、自力で食事をする能力です。左側の最初の画像をクリックしていただくと、この患者さんは代償動作をせずに、カップを持った手を口元までしっかりと持っていっていることが分かります。実は、そのカップには200グラムのおもりが入っています。そして、代償動作をせずに、そのカップを楽に口元まで持っていくことができます。この場合、手を口元に運ぶ機能は2点と評価されます。次のスライドをご覧いただくと、こちらはより進行したDMDの患者さんです。この患者さんは、まだ手を口元まで運び、カップを口元まで持っていくことができますが、その際には代償動作を伴います。この画像からお分かりのように、かなり前かがみになる必要があります。もう一方の腕を使って、腕を口元まで持ち上げるのを補助しています。そのため、手を口元まで運ぶ機能については、実際には1点と評価されます。

つまり、最初の画像、最初の動画と2番目の動画の違いは、プル2.0評価で2点（正常な能力）から1点（代償動作に困難を伴う状態）へと、実質的に1点変化したことです。そして、この違いはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの患者さんにとって、間違いなく臨床的に意味のあるものだという点に、皆さんの多くが同意されると思います。次のスライドに進んでいただければと思います。第3相非盲検延長試験のデザインについて、改めて最新情報をご説明します。1年目は、ジェレマイア・セルの投与を受けた患者さんとプラセボの投与を受けた患者さんを二重盲検下で比較しました。つまり、患者さんは12カ月間追跡され、治療効果について盲検化されたままでした。治験責任医師と臨床評価者は全員、その治療効果について盲検化されたままでした。その後、プラセボ群の患者さんは、いわば遅れてジェレマイア・セルの投与を開始しました。そのため、12カ月後、患者さんは実際に非盲検延長治療に移行し、ジェレマイア・セルの投与を受けました。一方、当初からジェレマイア・セルの投与を受けていた他の患者さんは、その後も投与を継続しました。そのため、ジェレマイア・セルの投与を受けた患者さんにおける治療効果を、2年間にわたって実際に確認できます。

当初プラセボを投与され、投与開始が遅れた患者さんについては、各患者さんにおける治療効果と、プラセボからジェレマイア・セルに切り替えたことによる影響を実質的に確認できます。実際、試験の2年目に進んだ患者さんは98人で、各群49人でした。このうち82人が試験を丸2年間完了し、内訳は早期投与群が40人、投与開始遅延群が42人でした。この時期にちょうど、例えば遺伝子治療がFDAから迅速承認を受けたこともあり、一部の患者さんは遺伝子治療など、商業的に利用可能な治療に移行することを選択しました。ただ、82人の患者さんが試験を丸2年間完了しました。さらに、患者さんのうち85人が12カ月時点で心臓MRI検査を受けました。内訳は早期投与群が40人、投与開始遅延群が45人でした。その後、69人が24カ月時点でMRI検査を受け、24カ月時点で心臓MRI検査を受けた患者さんの内訳は、早期投与群が31人、投与開始遅延群が38人でした。次のスライドに進んでいただけますでしょうか。重要な検討事項の一つは、実際に早期投与を開始した患者さんと、投与開始が遅れた患者さんの割合です。

無作為化時の患者さんの平均年齢は15歳でした。両群とも、患者さんの84%は歩行不能、または自力で歩行できない状態でした。早期投与開始群の患者さんと投与開始遅延群の患者さんを比較すると、実際には両群のバランスはかなり取れていました。無作為化時の年齢は、それぞれ15.3歳と14.4歳でした。DMDと診断された時の年齢も非常によく似ていました。歩行不能だった患者の割合は、ジェレマイア・セル早期投与開始群で83.7%、プラセボ投与遅延開始群で83.7%でした。登録時のPULスコアが2～3だった患者の割合は、両群間でほぼ均衡していました。また、登録時のPULスコアが4～6だった患者の割合も同様でした。これらのスコアは、肩や頭皮、あるいは頭上まで腕を上げることができた患者を示しています。患者の割合は、両群間で非常によく似ていました。また、実際、PUL 2.0の合計スコアは両群間で良好なバランスが取れていました。重要なのは、遺伝子変異に基づき、実際に進行が遅いと予測されていた患者群が存在したことです。ジェレマイア・セル早期開始群の患者のうち、緩徐進行群に該当したのは1人だけでした。

また、当初プラセボ群に割り付けられていた遅延開始群の患者のうち、5人が実際に緩徐進行群に該当していました。したがって、緩徐進行群の患者の分布は、少なくとも試験の初年度にはプラセボ群に有利なものでした。標準治療として全身投与の経口コルチコステロイドを使用していた患者の割合は、ジェレマイア・セル投与群で100%、プラセボ投与群で98%でした。次のスライドです。改めて申し上げますと、HOPE-3臨床試験は、PUL 2.0総スコアの変化という事前に規定された主要評価項目を達成しました。この試験では当初、コホートを拡大して合計106人の患者を対象としました。この試験は、PUL 2.0スコアの変化において1.1ポイントの差を示す統計学的検出力を持つよう設計されていました。したがって、この試験の当初の検出力設計は、PUL 2.0において1.1ポイントの治療効果を示せるかどうかに基づいていました。アドバイザリー委員会では1.5ポイントの変化をめぐって多少の混乱があったと思いますが、実際には、この試験は1.1ポイントの変化を示す統計学的検出力を持つよう設計されていました。実際、事前に規定された主要解析であるベースラインからの変化率では、プラセボ群と比べて治療群の低下が4.55%小さくなっていました。