ORICファーマシューティカルズ Study update

皆様、こんにちは。オリック・ファーマシューティカルズのエノゼルチニブに関するプログラムアップデートの電話会議へようこそ。本日早く、EGFR非定型変異を有する非小細胞肺がんの一次治療患者を対象としたエノゼルチニブの第I-B相試験で得られた最新データを発表するプレスリリースを公表しました。プレスリリースは、oricpharma.comの投資家向けページでご覧いただけます。用意した説明は事前に録音しており、その後、ライブ形式で質疑応答を行います。始める前に、スライド2をご覧ください。本日の電話会議では、該当するスライドに記載されたデータのカットオフ日までに入手可能なデータを用い、将来の事象や動向が当社の事業に及ぼす可能性のある影響についての現時点での予想や見通しなどに基づく、将来予想に関する記述を行います。オリックの実際の業績は、こうした将来予想に関する記述で表明または示唆された内容と大きく異なる可能性があります。

オリックへの投資に伴うリスク要因については、SECへの最近の提出書類をご覧ください。オリックは、法律で義務付けられる場合を除き、将来予想に関する記述を更新する義務を明確に否認します。本プレゼンテーションには、該当するスライドに記載されたカットオフ日までのエノゼルチニブ臨床試験データに基づく中間結果が含まれています。本プレゼンテーションでは、その日以降に得られた追加データについてはお話ししません。それでは、スライド3に移ります。本日の電話会議では、前臨床での差別化、臨床データのハイライト、今後の取り組み、そして商業機会について説明し、最後に質疑応答を行います。本日の電話会議には、オリックの経営陣数名に加え、ゲストKOLとしてジョシュア・サバリ博士にご参加いただいています。それでは、ジェイコブに引き継ぎます。

ありがとうございます、ドミニク。スライド5に移ります。本日は、ESMOで発表される一次治療のEGFR非典型変異コホートにおけるグローバル第I-B相試験の最新データをご紹介できることを大変うれしく思います。このスライドでは主なポイントをまとめています。これらのデータは、この患者集団におけるエノゼルチニブのベストインクラスとなる可能性をさらに裏付け、第III相試験へ迅速に進むという当社の計画を支持するものと考えています。まず、市場機会についてです。一次治療のEGFR非典型変異を有する非小細胞肺がんには、米国だけで25億ドルを超える市場機会があります。一方で、全身の有効性、優れたCNS活性、良好な忍容性を兼ね備えたベストインクラスの治療薬はありません。次に、本日のエノゼルチニブのデータは、EGFR非典型変異におけるベストインクラスの新たな基準を打ち立てるものです。前提をそろえるために申し上げると、当社が登録した患者集団では、競合他社のデータセットに比べてベースライン時にCNS病変を有する患者の割合が2倍を超えており、これらの患者の大半はCNS転移に対する治療歴がありませんでした。

こうした背景がある中でも、エノゼルチニブは、確認済みの全身奏効率84%、複数の完全奏効を含む確認済みのCNS奏効率70%、および6カ月時点のランドマーク無増悪生存率88%を達成しました。3つ目は安全性です。エノゼルチニブでは引き続き、標的外毒性は認められておらず、治療に関連した投与中止もありませんでした。最後に、こうした優れたデータを踏まえ、一次治療のEGFR非典型変異を有する非小細胞肺がんを対象としたグローバル第III相試験REDWOOD-1を、2027年上半期に開始する予定です。スライド6に移ります。当社は、非小細胞肺がんのうち、現在承認済みの治療薬や後期開発段階にある治療薬では、これまで十分な治療が提供されてこなかった2つの大きな患者集団を対象に、エノゼルチニブを開発しています。これらの治療薬はいずれも、十分なCNS活性を欠き、重大な毒性上の課題を伴います。

これらの変異を有する患者は、米国で年間合計11,000人を超えます。米国だけで年間35億ドルを超える市場機会があり、その内訳は非典型変異が25億ドル超、エクソン20が10億ドル超です。これらの一次治療の機会はいずれも、米国で単独でブロックバスターとなる可能性があると考えており、米国外にも同程度の機会があると見ています。経口投与が可能で忍容性が高く、CNSにも作用する薬剤は、これらの治療領域で大きなシェアを獲得できるはずです。キースが電話会議の後半で市場に関する前提について説明します。CNS活性の重要性についてはすでに触れましたが、スライド7でその理由を説明します。EGFR変異を有する非小細胞肺がん患者の約35%は、診断時にCNS病変が認められます。この数値には、従来の画像検査ではまだ検出できない微小転移を有する患者は含まれていません。時間の経過とともに、患者の約半数に脳転移が発生します。

スライドの下半分では、これがなぜ重要なのかを示しています。CNSに対する活性を持たない薬剤では、脳転移のある患者とない患者で治療成績に大きな差が生じます。ここでは、EGFRエクソン20を対象とした2つの例を示しています。サンボゼルチニブと、アミバンタマブ＋化学療法の併用療法のいずれについても、ベースライン時に脳転移がある患者とない患者で、ハザード比に大きな差が生じていることが分かります。これはおそらく、サンボゼルチニブの例で最も顕著です。ベースライン時に脳転移がある患者では、リスク低下はわずか4%、ハザード比は0.96にとどまっています。非小細胞肺がんの他の標的では、脳移行性に優れた有効な治療薬がすでに数多く存在します。こうした治療薬は、既存のCNS転移を治療し、新たなCNS病変の発生を防ぐことで、長期的な治療成績を改善できます。スライド8に移ります。これは、古典的なEGFR、ALK、RET、ROS1など、複数の肺がんドライバーを対象とする分子標的治療に共通する考え方です。

クラス最高水準のTKIには、全身に対する有意な有効性、優れたCNS活性、良好な忍容性を兼ね備えたものがあります。これらの薬剤は、それぞれのカテゴリーで市場に投入された順番が3番目、4番目、あるいは5番目であることも少なくありませんでした。しかし、先行薬と最も大きく差別化したのは、顕著なCNS活性であり、それが優れたPFSにつながりました。最終的に、こうした脳移行性に優れた薬剤は、発売から数年以内に市場をリードする存在となりました。非定型EGFR変異およびEGFRエクソン20変異については、承認済みの薬剤にも、後期開発段階にある薬剤にも、これらすべての特性を兼ね備えたものはありません。スライド9では、一次治療の非定型EGFR変異におけるこの機会に期待を寄せる根拠となる、エノゼルチニブのデータを概観しています。また、非定型EGFR変異に対する比較対象のデータとして、アファチニブ、NCCNガイドラインに掲載されているオシメルチニブ、ならびに後期開発段階にある2つの治験薬、アミバンタマブとラゼルチニブの併用療法、およびファーモネルチニブも示しています。登録基準について、少し触れておく価値があります。

アファチニブでは未治療のCNS転移を有する患者は対象とされず、CNSに関するデータも報告されませんでした。一方、他の比較対象薬の試験では、いずれも一般集団でみられる割合と同程度の約30%で、こうした患者が登録されました。エノゼルチニブの試験では、患者の実に65%がベースライン時にCNS転移を有していました。私たちは、こうした患者の割合を高めるような登録は試みていません。試験に参加した医師は、エノゼルチニブのCNS活性が非常に高いと考えており、そのため、特に治療が難しい患者を試験に多く登録しました。このベースライン時のCNS転移の割合が非常に高いこと以上に印象的なのは、試験開始当初から、未治療の脳転移を有する患者を試験に登録できるようにしていたことです。繰り返しになりますが、図から分かるように、脳転移のある患者について、放射線治療や手術を受けていない場合にも登録を認める試験は比較的まれです。

本日ご紹介するエノゼルチニブのコホートでは、試験登録時に未治療の脳転移を有していた患者が全体のほぼ半数を占めていました。こうした背景がある中でも、エノゼルチニブは、確認済みの全身奏効率84%、確認済みの頭蓋内奏効率70%、および6カ月時点のランドマークPFS 88%という優れた成績を達成しました。公表データに基づくと、これらの有効性指標はいずれも、EGFR非典型変異を対象とした試験で過去最高です。さらに、忍容性の良好な安全性プロファイルを示し、重大なオフターゲット毒性はなく、治療に関連する投与中止もありませんでした。これらのデータから明らかなのは、エノゼルチニブが、EGFR非典型変異に対する一次治療において、クラス最高となる可能性を秘めた治療選択肢として台頭していることです。それでは、ロリに引き継ぎ、プラティクが第I-B相試験の詳細な結果を説明する前に、前臨床プロファイルを振り返ってもらいます。ロリ、お願いします。ありがとうございます、ジェイコブ。スライド11では、EGFR非典型変異に対してクラス最高のプロファイルを実現できる臨床候補薬の特定における、当社の主な目標を示しています。

エノゼルチニブは、複数の点で差別化を図れるよう設計されました。第一に、エノゼルチニブは幅広いEGFR非典型変異に対して高い細胞活性を有し、in vivoで腫瘍縮小を示します。第二に、エノゼルチニブはEGFRに対する選択性が高く、他のすべてのキナーゼへの作用を抑える点が特筆されます。第三に、エノゼルチニブの重要な特性は脳への移行性です。脳内への高い曝露により、マウスの脳内で増殖させた異種移植腫瘍が縮小します。右側に示すように、前臨床で確認されたこれら3つの差別化要因は、いずれも臨床試験で裏付けられています。すなわち、高い活性は幅広いEGFR変異に対する臨床奏効につながり、高い選択性はオフターゲット毒性のリスクの低減につながり、脳への移行性は患者における優れた頭蓋内奏効につながっています。

それでは、前臨床で確認された各差別化要因を順に見ていきます。まず、スライド12で活性についてご説明します。エノゼルチニブの重要な差別化要因は、さまざまなEGFR変異に対して高い細胞活性を有することです。この図では、EGFR PACC変異および古典型類似変異に対する細胞活性を、EGFR野生型に対する活性と比較しています。各化合物について、変異型を示す記号が、その化合物のEGFR野生型に対する活性を示す灰色の横棒よりも下に、できるだけ多く位置していることが望ましいです。エノゼルチニブでは、ほぼすべての変異型に対する活性が野生型に対する活性を下回っており、良好な治療係数が期待されます。しかし、競合化合物では明らかにそうなっていません。エノゼルチニブは、変異型に対する優れた活性と、野生型に対する有利な活性比で際立っています。続いてスライド13に移ります。エノゼルチニブのもう一つの重要な差別化要因は選択性です。キノーム全体にわたって複数の化合物をプロファイリングしたこれらのデータでは、エノゼルチニブは極めて高い選択性を示しており、競合薬との差別化要因となっています。

スライド下部の表はオフターゲットキナーゼの結果をまとめたもので、エノゼルチニブにはオフターゲットがない一方、競合するEGFR化合物には複数のオフターゲットがあります。オフターゲットへの結合は、血液毒性、心毒性、肝毒性など、EGFRとは関係のない有害事象につながる可能性があります。最後に、スライド14の脳移行性について説明します。脳移行性はエノゼルチニブの最も際立った特徴の一つです。特に、肺がん治療でクラス最高水準の分子となるには、脳転移に対処し、その発生を防ぐ能力が必要であることを考えると、なおさらです。左側はげっ歯類を用いた直接比較試験の結果です。エノゼルチニブは、臨床で強い中枢神経系活性が示されている脳移行性薬剤のオシメルチニブと同程度に、高い遊離型脳／血漿比を示しています。右側には、脳内の抗腫瘍活性を測定したin vivo試験の結果を示しています。

このEGFR古典型変異肺がんモデルでは、マウスの脳内に腫瘍細胞を接種し、画像診断によって腫瘍の縮小を測定しました。Y軸は対数目盛で、脳内に形成された腫瘍において、脳移行性が実証されている競合化合物と比べ、エノゼルチニブが深い腫瘍縮小をもたらしたことを示しています。次に、プラティックに引き継ぎます。前臨床試験で示されたクラス最高水準の特性が患者さんでも良好に再現されたことを示す臨床試験結果について説明します。