프로큐알테라퓨틱스 Investor update

오늘 참석해 주신 모든 분께 감사드립니다. 간 표적 RNA 편집을 통한 담도폐쇄증의 NTCP 조절을 주제로 교육 행사를 마련하게 되어 기쁩니다. 이번 발표에서는 미래예측진술을 할 예정이며, 실제 결과는 해당 진술에 기술된 내용과 크게 다를 수 있습니다. 프로큐알 투자와 관련된 위험에 대한 설명은 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 자료를 참조해 주시기 바랍니다. 이제 오늘의 일정을 간단히 안내해 드리겠습니다. 먼저 창립자 겸 최고경영자(CEO)인 대니얼 더 보어의 개회사로 시작하겠습니다. 다음으로 간장학 책임자인 골나르 카리미안 박사가 담도폐쇄증에서 NTCP를 조절하는 근거와 AX-0810의 최근 표적 결합 임상 데이터를 설명드리겠습니다.

오늘은 간장학 분야의 권위자인 기디언 허시필드 박사도 함께해 주셨습니다. 토론토 간질환 센터의 소화기내과 및 간장학 교수인 허시필드 박사께서 이 주제와 담즙정체성 간질환에서 담즙산이 하는 역할에 대해 견해를 나눠 주실 예정입니다. 이어서 최고 의학 책임자(CMO)인 크리스티나 로페스 로페스 박사가 담도폐쇄증 임상 개발 계획과 향후 AX-0811 1상 데이터를 평가할 방법을 비롯해 NTCP 프로그램의 다음 단계를 설명드리겠습니다. 마지막으로 오늘 연사들이 참여하는 질의응답 시간을 갖겠습니다. 그럼 대니얼에게 진행을 넘기겠습니다.

대니얼, 부탁드립니다. 감사합니다, 사라. 저는 프로큐알의 창립자 겸 최고경영자 대니얼 더 보어입니다. 프로큐알은 ADAR 매개 RNA 편집 분야의 선도 기업입니다.

저희는 악시머 RNA 편집 플랫폼을 통해 다양한 질환을 아우르는 다각화된 파이프라인을 구축하고 있으며, 향후 12개월 동안 여러 임상 데이터 발표를 앞두고 있습니다. 가장 최근에는 전액 출자 프로그램인 AX-0810의 첫 임상 데이터를 발표했습니다. 이번 결과는 프로큐알의 중요한 이정표입니다. 악시머 플랫폼의 최초 인체 임상 검증을 제공했으며, 간에서 담즙산 흡수에 관여하는 주요 간 수송체인 NTCP의 표적 결합이 용량 의존적으로 나타남을 입증했습니다. NTCP 외에도 저희는 MPS I형 후를러 증후군 및 PNPLA3 관련 MASH를 대상으로 전액 출자 프로그램을 진행하고 있습니다. 또한 일라이 릴리 앤 컴퍼니와의 전략적 파트너십, AI 기반 신약 발굴 노력, 징코 바이오웍스와의 협력을 통해 플랫폼의 잠재력을 높이고 있습니다.

다만 오늘은 NTCP 프로그램에 집중해, AX-0810 데이터가 이 접근법의 잠재력에 대해 무엇을 시사하는지 말씀드리겠습니다. AX-0810은 이제 사람에서 NTCP 표적 결합을 입증했으며, 차세대 AI 발굴 NTCP 프로그램인 AX-0811은 더 높은 효능과 지속성을 갖추도록 이를 기반으로 설계되었습니다. 이달 초 AX-0811의 1상 시험이 시작됐다고 발표했으며, 첫 두 코호트의 초기 데이터는 2027년 1월 초에 나올 것으로 예상됩니다. 이들 주요 프로그램은 담즙정체성 간 질환 치료를 위해 개발되고 있으며, 첫 적응증은 담도 폐쇄증입니다. 담즙산 축적의 생물학적 특성을 고려할 때 NTCP 조절이 타당한 접근법이라고 생각합니다. 핵심 질문은 AX-0810에서 관찰된 사람 대상 약력학적 효과가 담도 폐쇄증 환자에게 의미 있는 이점으로 이어질 수 있느냐는 것입니다.

이제 골나르 카리미안 박사님께서 이러한 근거와 데이터를 더 자세히 설명해 주시겠습니다.

골나르: 감사합니다, 대니얼. 담도 폐쇄증은 전 세계 약 2만 명의 환자에게 영향을 미치는 중증 소아 담즙정체성 질환으로, 간에 독성 담즙산이 축적되면서 발생합니다.

현재 질병의 경과를 바꾸는 승인된 약물 치료법은 없으며, 최근 후기 임상시험 결과는 간에 직접 작용하는 치료 접근법의 필요성을 강조합니다. 현재 표준 치료는 담즙 흐름을 일부 회복시키기 위한 조기 수술인 카사이 문맥장문합술입니다. 그러나 카사이 수술만으로는 충분하지 않은 경우가 많으며, 대부분의 환자는 계속 병이 진행되어 60~80%가 유아기에 간 이식을 받게 됩니다. 이는 질환의 심각성과 질병 진행을 바꿀 수 있는 치료법이 시급히 필요하다는 점을 보여줍니다. 저희의 접근법은 NTCP를 선택적으로 조절해 독성 담즙산의 간 재흡수를 줄이고, 담즙산 부담을 낮춰 간내 담즙정체를 완화하는 것을 목표로 합니다.

생물학적 작용을 이해하기 위해 정상적인 장간순환을 자세히 살펴보겠습니다. 건강한 사람에서는 담즙산이 간과 장 사이에서 지속적으로 재순환하며, 지방과 지용성 비타민의 소화 및 흡수를 돕습니다. 담즙산의 약 95%는 장에서 재흡수되어 혈액순환을 통해 간으로 돌아갑니다. NTCP는 포합 담즙산을 간세포로 다시 운반해 재순환시키는 주요 수송체입니다. 그러나 담도 폐쇄증에서는 이처럼 정교하게 조절되는 체계가 교란됩니다. 담즙 흐름이 저하되면 독성 담즙산이 간에 축적되고, MRP3 및 MRP4 수송체의 활성이 증가하면서 혈액순환으로 유출됩니다. 이로 인해 혈장 내 포합 담즙산과 총 담즙산이 증가합니다. 간 내 담즙산이 지속적으로 축적되면 간 손상과 간내 담즙정체가 계속 진행됩니다.

질병 초기에는 ALT, AST, GGT와 같은 간 효소가 증가하고, 혈장 빌리루빈과 기타 섬유화 바이오마커가 증가하는 등 간 기능에도 부정적인 영향이 나타납니다. 담도 폐쇄증에서는 이러한 변화가 질병 진행 및 자가 간 생존율 저하를 비롯한 더 나쁜 예후와 관련이 있습니다. 당사의 치료 접근법은 RNA 편집을 통해 NTCP 활성을 조절하여 간세포로 재유입되는 담즙산의 양을 줄이고, 혈장 내 담즙산 수치를 높여 궁극적으로 담즙산이 소변으로 배설되도록 하는 것을 목표로 합니다. 독성 담즙산으로 인한 간의 부담을 완화하는 이러한 약력학적 양상은 간 건강 바이오마커를 개선하고 궁극적으로 임상적 결과를 향상시키는 것을 목표로 합니다. 혈장 담즙산과 간 내 담즙산의 차이는 당사의 작용 기전과 잠시 후 살펴볼 임상 데이터를 이해하는 데 핵심적입니다. 당사의 생체 내 전임상 데이터 세트는 이러한 접근법을 뒷받침합니다.

왼쪽부터 보시면, 고도화된 인간화 마우스 모델에서 AX-0811은 간세포 내 담즙산 수치를 67% 낮춰 NTCP 매개 담즙산 흡수를 효과적으로 조절하는 것으로 나타났습니다. 이에 상응해 슬라이드 중앙의 담관과 중앙 오른쪽의 문맥에서도 담즙산 수치가 감소했습니다. 슬라이드 맨 오른쪽에서는 같은 모델에 담관 폐쇄를 유발하고 담즙정체성 간질환의 주요 특징을 모방하는 DDC 식이를 적용했습니다. 이러한 조건에서 악시오머 매개 NTCP 조절은 독립된 외부 간병리 전문의의 평가 결과 조직학적 담즙정체 점수를 67% 낮췄습니다. 종합하면, 이 데이터는 RNA 편집을 통해 NTCP 매개 담즙산 흡수를 줄이면 간을 독성 담즙산 축적으로부터 보호하고 간내 담즙정체를 크게 완화할 수 있다는 치료 기전의 강력한 개념 증명을 제공합니다.

이제 올해 초 발표한 AX-0810의 임상 데이터로 넘어가겠습니다. 최초 인체 대상 1상 시험은 안전성, 내약성, 약동학을 평가하고 바이오마커를 기반으로 표적 결합 여부를 확인하도록 설계됐습니다. 건강한 자원자에게 AX-0810을 매주 1회씩 총 4회 피하 투여했으며, 세 가지 상호 보완적인 바이오마커 접근법을 사용해 표적 결합 여부를 평가했습니다. 첫째, 경구 투여한 TUDCA의 청소율을 평가했습니다. TUDCA는 NTCP 매개 간 흡수가 특히 잘 일어나는 물질이어서 이를 의도적으로 선정했습니다. 둘째, NTCP를 통해 특이적으로 조절되며 작용 기전을 보다 직접적으로 평가할 수 있는 포합 담즙산을 포함해 담즙산 프로파일을 평가했습니다. 셋째, 혈장 내 총 담즙산을 측정했습니다. NTCP 매개 간 흡수가 감소하면 혈중 담즙산이 이에 상응해 증가할 것으로 예상했습니다. 현재 데이터 세트에는 코호트 1과 2의 데이터가 포함되어 있으며, 각각 3mg/kg 및 6mg/kg 용량을 평가했습니다.

기저 특성을 보면 각 그룹 간에 양호한 일관성이 확인됩니다. 코호트 1과 2의 현재까지 안전성 및 내약성 프로파일을 살펴보면, 중대한 이상반응은 없었으며 간 효소 수치에서도 임상적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았습니다. 특히 가려움증은 발생하지 않았고 호르몬 및 비타민 D 수치에도 변화가 없었습니다. 또한 코호트 전반에서 빌리루빈 수치의 변화도 관찰되지 않았습니다. 이는 RNA 편집에서 예상되는 바와 같이 AX-0810이 빌리루빈의 주요 수송체인 OATP에 표적 외 효과를 나타내지 않았다는 근거입니다. 약동학 프로파일도 예상과 일치했으며, 현재까지 확보된 데이터는 반감기가 8주라는 추정치를 뒷받침합니다. 이제 표적 작용 여부를 살펴보면, 서로 독립적인 세 가지 바이오마커 모두에서 일관되고 지속적이며 통계적으로 유의한 용량 의존적 표적 작용 근거가 관찰됐습니다. 왼쪽과 가운데 패널은 다른 간 수송체가 아닌 NTCP를 표적으로 하는 저희 접근법의 특이성을 보여줍니다.