시오나 테라퓨틱스 Status update

안녕하세요, 오늘 컨퍼런스 콜에 참석해 주셔서 감사합니다. 저와 함께하는 분들은 마이크 클루난 사장 겸 최고경영자와 샬롯 맥키 최고 의료 책임자입니다. 또한 엘레나 리들로프 최고재무책임자가 질의응답 시간에 함께할 예정입니다. 준비된 발언이 끝난 후 질문을 받겠습니다. 시작하기 전에, 오늘 논의 내용에는 당사의 미래 기대, 계획 및 전망에 관한 예측성 발언이 포함되어 있음을 알려드립니다. 이러한 발언은 실제 결과가 예측과 크게 다를 수 있는 위험과 불확실성에 노출되어 있습니다. 이러한 위험에 대한 설명은 최근에 SEC에 제출한 10-Q 및 8-K 보고서와 이후 제출된 SEC 보고서에서 확인하실 수 있습니다. 모든 예측성 발언은 오늘 날짜 기준으로만 유효하며, 오늘 콜에서 한 예측성 발언을 업데이트할 의무는 없습니다.

그럼 마이크에게 마이크를 넘기겠습니다.

감사합니다, 줄리아. 안녕하세요, 여러분. 참석해 주셔서 감사합니다. 오늘은 8월에 발표한 주요 결과에 따른 PreciSION CF 2a상 시험의 포괄적인 사후 분석 결과와 이 결과가 SION-451과 SION-2222의 다음 개발 단계 진전에 어떤 영향을 미쳤는지에 대해 말씀드리겠습니다. 저희는 NBD1 안정화에 대한 확신을 여전히 강하게 가지고 있습니다. 사후 분석은 NBD1 생물학 및 타깃 결합에 대한 이해를 심화시키고 중요한 시험 교훈을 확인하여 명확하고 체계적인 향후 진행 경로를 제시합니다. 여러 발견 사항 중 특히 중요한 것들이 있었습니다. 첫째, 복용 불이행과 일치하는 약동학 패턴을 보이는 세 명의 참가자를 확인했으며, 이들이 원래 결과에 불균형적으로 영향을 미쳤습니다. 해당 참가자들을 제외하면, 평균 위약 대비 땀 염소 농도 감소는 최대 8.6 밀리몰/리터로, 이는 NBD1 생물학적 활성 및 타깃 결합과 일치한다고 판단됩니다.

둘째, 해당 참가자들을 조정한 후에도 SION-719와 Trikafta의 4제 병용에 특이적인 두 가지 요인이 관찰된 효과를 약화시켰을 수 있음을 확인했습니다. SION-719 치료 기간 동안 Trikafta 성분의 낮은 노출과 증강제인 Trikafta의 이바카프토르와의 가능한 생물학적 상호작용입니다. 이러한 발견들은 SION-719가 Trikafta에 추가되었을 때 잠재력을 보이지 못한 이유와, Trikafta나 증강제가 없는 NBD1 기반 이중 병용제가 다르게 작용할 수 있다고 믿는 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다. SION-451과 SION-2222의 유리한 1상 안전성, 내약성 및 약동학 결과와 함께, 우리는 이 사후 분석이 2027년 1분기 시작 예정인 공개 라벨 2a상 개념 증명 시험인 AscenSION CF로 이중 병용제를 진전시키는 것을 뒷받침한다고 믿습니다. 우리는 조직과 자본을 이 이중 병용제 프로그램에 집중하고 있습니다.

여기에는 인력의 46% 감축과 기타 비용 절감 조치라는 어려운 결정이 포함되며, 이는 현금 소진 기간을 2029년 하반기까지 연장하고 이중 병용제 전략 실행을 지원할 것으로 예상됩니다. 진행에 앞서 이번 구조조정의 일환으로 회사를 떠나게 될 시오나 동료 여러분께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다. 여러분의 헌신과 회복력, 그리고 우리의 사명에 대한 기여에 깊이 감사드립니다. 또한 지난 몇 주간 연락을 주신 낭포성 섬유증(CF) 커뮤니티에도 감사드리며, 이는 우리 팀에 영감을 주고 CF 환자들이 여전히 겪고 있는 미충족 수요를 강하게 상기시켜 주었습니다. 이제 샬롯에게 이번 분석과 우리의 결정 및 향후 계획에 대해 설명하도록 넘기겠습니다.

감사합니다, 마이크. 참고로 PreciSION CF는 F508del 동형접합인 성인 CF 환자에서 의사가 처방한 Trikafta에 30밀리그램의 SION-719를 하루 두 번 추가했을 때를 평가한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 2방향 교차 시험이었습니다. 선별 검사와 14일간의 Trikafta 사전 투여 후, 참가자들은 무작위 순서로 14일간 SION-719와 Trikafta 병용, 그리고 14일간 위약과 Trikafta 병용을 받았으며, 치료 기간 사이에 28일간의 SION-719 세척 기간이 있었습니다. 14명의 참가자가 두 기간을 모두 완료했습니다. 주요 평가 변수는 안전성과 내약성이었으며, 이는 주요 결과 발표 시 설명드렸습니다. 부차적 평가 변수에는 약동학과 CFTR 기능의 중요한 바이오마커인 땀 염소 농도 변화가 포함되었습니다. 땀 염소 분석은 프로토콜에 사전 지정된 두 가지 방법이 있었습니다. 주요 분석은 연구 첫날부터의 땀 염소 변화였고, 부차적 분석은 각 치료 기간의 기준선부터의 땀 염소 변화였습니다.

우리는 관찰된 약동학 및 땀 염소 변동성을 고려할 때, 각 치료 기간의 기준선을 사용한 부차적 분석이 이 데이터 세트에 가장 적합하다고 믿습니다. 슬라이드 6으로 넘어가면, 8월에 주요 결과를 발표한 후, 마이크가 언급한 것처럼 우리는 철저하고 체계적인 사후 검토를 수행했습니다. 우리는 개별 참가자 및 하위 집단에서의 약동학과 땀 염소 패턴을 포함하여 데이터의 여러 측면을 평가했습니다. 기준선 및 기타 특성의 잠재적 영향과 노출-반응 분석도 검토했습니다. 우리는 데이터에 대한 합리적이고 일관된 해석과 결과에 영향을 미쳤을 수 있는 잠재적 혼란 요인을 제공하는 세 가지 요인이 있다고 생각합니다. 세 명의 참가자는 주요 연구 시점에서 약물 농도와 땀 염소 값이 투약 불이행과 일치하는 패턴을 보였으며, 이는 시험 결과를 혼란스럽게 했다고 봅니다.

이 참가자들을 조정했을 때, 우리는 목표 관여와 NBD1 활성의 증거라고 생각되는 결과를 보았지만, 여전히 예측했던 수준보다는 낮았습니다. 두 번째로, 우리는 719 치료 기간 종료 시점에 트리카프타의 세 가지 성분 모두에서 일관되게 낮은 수준을 관찰했습니다. 이 시험의 목표는 안정적인 트리카프타 수준 위에 719를 평가하는 것이었으나, 이는 일관되게 발생하지 않았습니다. 그 의미가 완전히 명확하지는 않지만, 이 결과는 낮은 트리카프타 노출이 NBD1 안정화의 영향을 감소시켰을 가능성을 시사합니다. 마지막으로, 우리는 시험 결과를 바탕으로 비임상 데이터를 검토했으며, 719와 트리카프타, 특히 포텐시에이터와의 병용이 NBD1 안정제로서 CFTR 기능 개선 능력을 예상치 못하게 저해했을 수 있다는 새로운 가설에 도달했습니다.

슬라이드 7은 모든 14명 참가자의 각 치료 기간 기준선에서 계산한 개별 참가자 수준의 땀 염소 변화 워터폴 플롯을 보여줍니다. 왼쪽은 719 기간, 가운데는 위약 기간, 오른쪽은 위약 조정 변화를 나타냅니다. 세 명의 이상치 참가자 땀 염소 변화는 회색 막대로 표시되어 있습니다. 슬라이드 8에는 이 세 참가자에 대한 자세한 내용이 나와 있습니다. 두 명은 719 세척 후 위약 기간 시작 시점에 트리카프타 성분의 측정 불가능하거나 비정상적으로 낮은 수준을 보였고, 위약 기간 종료 시점에는 예상 수준의 트리카프타를 보였으며 이 기간 동안 땀 염소가 크게 개선되었습니다. 우리는 이 참가자들의 위약 효과가 초기 투약 불이행과 일치하며 시험 결과를 혼란스럽게 했다고 봅니다.

세 번째 참가자는 719 기간 종료 시점에 719 농도가 측정 불가능했는데, 이는 다른 참가자 및 동일 용량 범위의 건강한 피험자들과 일치하지 않아 이 참가자의 데이터가 시험 결과를 더욱 혼란스럽게 했다고 생각합니다. 중요하게도, 우리는 다른 참가자들에서 이와 유사한 혼란 패턴을 발견하지 못했습니다. 슬라이드 9에 표시된 사후 분석에서 이 세 명의 약동학 이상치 참가자를 제외했을 때, 우리는 목표 관여와 NBD1 안정화를 나타내는 일관된 데이터 패턴을 확인했습니다. 왼쪽의 719 기간 동안 대부분의 참가자들은 땀 염소 농도가 수치상으로 감소했으며, 가운데의 위약 기간 동안에는 땀 염소 변화가 기대한 대로 매우 균형 잡힌 모습을 보였습니다. 이 사후 분석에서 위약 조정 변동도 땀 염소 개선 추세를 보였습니다.

우리는 슬라이드 10에 표시된 시험에서 명시된 모델인 반복 측정 혼합 모델(MMRM)을 사용하여 이 사후 민감도 분석을 추가로 조사했습니다. 진한 파란색 막대는 14명의 모든 참가자를 대상으로 한 사전 지정된 땀 염소 분석 결과를 나타냅니다. 8월에 보고한 주요 결과는 평균 변화가 -1 밀리몰/리터였습니다. 각 치료 기간을 자체 기준선으로 사용한 사전 지정된 2차 분석에서는 평균 변화가 본질적으로 동일하게 -1.1 밀리몰/리터였습니다. 청록색 막대는 약동학 이상치 3명을 제외한 사후 분석 결과를 나타냅니다. 상단 청록색 막대는 연구 1일 차를 기준선으로 사용한 결과로, 평균 땀 염소 감소가 3.8 밀리몰/리터였습니다.

하단 청록색 막대는 각 치료 기간의 기준선을 사용한 결과로, 관찰된 변동성을 가장 잘 반영한다고 생각되며 평균 감소량은 8.6 밀리몰/리터였습니다. 이 사후 분석이 데이터의 혼란을 덜어내고 NBD1 안정화에 따른 생물학적 활성의 증거를 보여준다고 믿습니다. 슬라이드 11에서는 트리카프타(ETI)의 세 가지 성분 모두의 평균 최저 농도, 즉 투여 전 노출량이 719 기간 동안 평균적으로 감소한 반면, 위약 기간 동안에는 ETI 수치가 대체로 안정적이었음을 보여줍니다. 이 관찰 결과는 데이터를 처음 보고할 때 언급한 바 있습니다. 진한 파란색 막대는 위약 기간 동안 왼쪽부터 오른쪽 순서로 엘렉사카프토르, 테자카프토르, 이바카프토르의 ETI 평균 변화량을 나타내며, 청록색 막대는 719 기간 동안 ETI 평균 변화를 나타냅니다. 세 명의 약동학 이상치 참가자는 포함되지 않았습니다.

보시다시피, ETI 농도는 위약 기간 동안 평균적으로 비교적 안정적이었으나 719 기간 동안에는 약 25%에서 30% 정도 감소했습니다. 이 발견의 잠재적 영향을 정량화할 수는 없었지만, 이는 시험 설계 시 의도하거나 예상한 바가 아니며, 일부 또는 모든 성분의 노출 감소가 NBD1 추가 효과를 줄였을 가능성이 있다고 생각합니다. 중요하게도, 이 특정 4제 복합체의 복잡성은 451과 2222가 단독 이중 조합으로 연구될 때는 문제가 되지 않을 것입니다. 새로운 생물학적 가설을 설명하기 전에, 슬라이드 12에서 CFTR과 CFTR 조절제에 대한 간단한 복습을 진행하겠습니다. CFTR은 다중 도메인 단백질입니다. 가장 흔한 돌연변이인 F508del은 NBD1 영역에 위치하며 단백질 처리, 수송 및 기능에 여러 결함을 유발합니다.