카이로스 파르마 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

발언권을 드리겠습니다. 좋은 오후입니다.

제 이름은 존 유입니다. 저는 카이로스 파마의 CEO이자 이사회 의장입니다. 오늘 이 자리에 참석하게 되어 매우 기쁩니다. 먼저 오늘 발표 초청해 주신 H.C. 웨인라이트 팀에 감사드립니다. 저희의 사명은 암 약물 내성과 면역 억제라는 실제 문제를 해결하는 치료법을 발전시키는 것입니다. 신경외과 종양학자로서, 저는 특히 암이 재발했을 때 많은 희망을 잃은 환자들에게 희망을 주는 것이 제 주요 역할이라고 믿습니다. 이 희망은 낙관적인 이론이나 허황된 희망이 아니라, 실제 과학과 우리가 역전시킬 수 있는 암 약물 내성 메커니즘의 규명에 기반한 것입니다. 문제는 전립선암 치료제 같은 블록버스터 약물이나 비소세포폐암의 타그리소(TAGRISSO) 같은 약물에도 내성이 생긴다는 점입니다. 저희는 CD105라는 세포 표면 단백질을 확인했는데, 이 단백질은 이러한 약물 치료를 받으면서 그리고 암이 약물에 내성을 가지게 되면서 증가합니다.

이 문제를 해결하기 위한 저희의 중화 항체가 ENV105이며, 이 단백질을 표적으로 합니다. 이는 전립선암, 비소세포폐암 및 기타 종양 유형에서 큰 기회가 되는 치료법입니다. 저희의 주력 약물 ENV105는 전립선암에서 아팔루타마이드와 병용하는 2상 임상시험 중입니다. ENV105는 또한 비소세포폐암에서 타그리소와 병용하는 1상 임상시험도 진행 중입니다. 또한 저희는 교모세포종 치료를 위한 활성화 T세포 치료제인 KROS-201에 대해 임상시험계획(IND)을 보유하고 있습니다. 저희는 등록을 주도하는 경험 많은 팀과 지금까지 이끌어 온 비희석성 자금을 보유하고 있습니다. 이것들이 저희 약물 포트폴리오입니다.

전립선암에 대한 2상 임상시험은 모든 기술이 파생된 시더스-시나이 메디컬 센터, 시티 오브 호프, 유타 대학교 등 세 곳에서 진행 중입니다. 또한 시더스-시나이 메디컬 센터에서 TAGRISSO와 함께하는 비소세포폐암 1상 임상시험과 IND 내 활성화 T세포 임상시험, 그리고 1년 내 임상시험 진입을 목표로 하는 IND 준비 완료된 소분자 약물 KROS-101도 보유하고 있습니다. 이외에도 개발 중인 여러 전임상 자산들이 있습니다. 암 치료에 대한 저항성 메커니즘은 다양합니다. TKI 저항성에서는 TAGRISSO와 같은 EGFR 약물에 대한 이차 돌연변이가 발생합니다. c-Met 경로나 다른 EGFR 경로와 같은 우회 신호 전달도 존재합니다. 종양 휴면도 종양이 천천히 분열하여 TKI 약물에 의해 더 이상 활성화되거나 표적되지 않는 메커니즘입니다.

방사선 치료에 대해서도 종양이 세포자멸사나 세포 사멸 메커니즘을 회피하고, 방사선으로 인한 DNA 손상을 복구하는 향상된 DNA 수리 메커니즘을 발달시켜 저항성이 생깁니다. 이는 암 줄기세포와 유사한 현상에 의해 발생합니다. 면역 치료 저항성은 T세포 피로와 PD-L1 발현을 통해 발생합니다. 호르몬 치료 저항성은 안드로겐 수용체 스플라이스 변이체와 수용체 돌연변이에 의해 발생하며, 전립선암 세포가 소세포암으로 탈분화되면서 나타납니다. 이 모든 메커니즘에는 공통된 주제가 있는데, 그것은 암 세포가 점점 더 암 줄기세포와 유사해진다는 점입니다. 이는 정상 줄기세포와 매우 유사한데, 정상 줄기세포는 방사선과 독소 같은 환경 스트레스에 매우 강하고 저항성이 있어 특정 기관의 세포를 보충할 수 있습니다.

예를 들어, 뇌 줄기세포는 뇌의 모든 세포를 제공합니다. 간 줄기세포는 간의 모든 세포를 제공합니다. 마찬가지로 암 줄기세포는 특정 암의 모든 세포를 제공하며, 치료를 어렵게 만드는 이질적인 세포 유형들을 만듭니다. 또한 암 줄기세포는 암의 약 2%-5%를 차지하며, 무한히 분열할 수 있는 유일한 세포입니다. 다른 모든 세포는 성장 가능성이 제한되어 있으며, 이 암 줄기세포들은 방사선과 우리가 투여하는 치료제 같은 다양한 스트레스에도 견딜 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 세포가 암 줄기세포와 유사해질수록 우리가 사용하는 약물에 대한 저항성이 커집니다.

CD105는 암 세포 치료 중에 발현되며, CD105가 발현되면 BMP4 신호전달이라는 공통 암 줄기세포 경로를 활성화합니다. 이 분자가 신호를 보내면 암 세포는 줄기세포 또는 암 줄기세포 표현형으로 탈분화되어, 투여되는 모든 치료제의 공격을 견딜 수 있게 됩니다. 이 생존 그래프에서 TAGRISSO로 치료받은 환자 중 CD105 발현이 높은 환자가 낮은 환자보다 훨씬 오래 생존하는 것을 볼 수 있는데, 이는 이 분자가 환자 생존에 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 비소세포폐암 중 EGFR 의존성 비소세포폐암은 연간 약 45,000명의 환자가 있습니다. 이 환자들은 TAGRISSO로 치료받으며, TAGRISSO는 1~2년간 매우 효과적인 약물이지만 이후에는 효과가 떨어집니다.

우리는 TAGRISSO로 치료받는 폐암 세포에서 CD105가 과발현된다는 것을 보여주었습니다. 이러한 저항성 세포들은 TAGRISSO 또는 오시머티닙으로 치료받아도 계속 성장하지만, ENV105(카로투시맙)를 추가하면 종양 성장이 감소합니다. 이 전임상 연구를 바탕으로, 우리는 베이지안 설계의 용량 증량 방식으로 환자를 치료하는 1상 임상시험을 진행했습니다. 환자들은 TAGRISSO에 저항성을 보이는 그룹과 TAGRISSO로 불완전 치료되어 순환 종양 DNA(ctDNA)를 가진 그룹으로 분류됩니다. 최근 우리는 이 환자들의 중간 안전성 결과를 보고했으며, 3등급 또는 4등급 독성은 없었고 환자들이 약물을 잘 견뎠음을 확인했습니다.

향후 몇 달 내에 중간 효능 결과를 보고할 예정입니다. 전립선암에서는 엔잘루타마이드 같은 항안드로겐제 치료를 받은 환자들이 이에 대한 저항성을 갖게 됩니다. 여기서 볼 수 있듯이, 엔잘루타마이드로 치료받은 환자의 PDX 종양에서 약물에도 불구하고 재성장하는 분홍색 양성 암 세포가 있습니다. ENV105를 추가하면 이러한 종양 세포가 사라지고 혈관만 남습니다. ENV105를 추가하면 엔잘루타마이드와 함께 종양 세포의 성장이 크게 감소하는 것을 확인할 수 있습니다. 이 기전 중 하나는 안드로겐 수용체 변이체 7이라는 미끼 수용체가 항안드로겐 치료제를 제거하는데, ENV105를 추가하면 이 미끼 수용체가 하향 조절되어 더 이상 작동하지 않게 됩니다.

돌연변이된 다른 수용체들도 더 이상 발현되지 않아 종양 세포가 다시 항안드로겐제에 감수성을 갖게 됩니다. 이로 인해 시티 오브 호프, 유타 대학교 헌츠맨 암 연구소, 세다스-시나이 의료센터 3개 기관에서 2상 임상시험을 진행 중이며, 안전성 초기 결과를 이미 보고했습니다. 국립보건원(NIH)에서 지원받은 320만 달러 규모의 보조 생체표지자 연구를 통해 이전에 사용한 생체표지자를 확인하고 있습니다. 이 환자들은 ENV105와 무작위 배정 과정에서 사용될 약물인 아팔루타마이드 투여 전에 1종에서 3종의 서로 다른 항안드로겐제 치료를 받았습니다.

우리는 이 환자들의 무진행 생존기간 기준선으로 4개월을 선택했는데, 이는 뉴잉글랜드 저널 오브 메디신과 랜싯에 실린 두 건의 대규모 임상시험에서 항안드로겐제에 화학요법제나 PLUVICTO가 추가된 경우를 참고한 것입니다. 항안드로겐제가 다른 약제로 변경되었을 때, 두 임상시험 모두에서 무진행 생존기간은 4개월 또는 5.6개월이었습니다. 이것이 우리가 비교 대상으로 선택한 기준선입니다. 이번 경우에는 환자들의 무진행 생존기간이 15.8개월로, 우리가 예상했던 4개월보다 훨씬 높았습니다. 또한 이 환자들에서는 PSA가 평균 35% 유의미하게 감소했습니다. 그래서 우리는 전립선암 환자들이 매우 흔히 받는 방사선 치료 내성에 대해 연구를 진행했습니다.

방사선 치료 내성은 여러 경로를 통해 발생하는데, DNA 손상 복구 강화, 종양 저산소증 등이 그 예입니다. 앞서 말씀드린 것처럼 이들은 더 암 줄기세포와 유사해지고, 여러 다른 메커니즘도 작용합니다. ENV105를 추가하여 BMP4 신호를 차단하면 이러한 방사선 내성 세포들이 방사선에 더 민감해질 수 있음을 확인했습니다. 최근 우리는 바이엘 제약과 전략적 협력을 발표했으며, 이 협력을 통해 방사성 라듐 제제인 XOFIGO와 ENV105를 동물 모델에서 시험하여, 골 전이 전립선암 환자에서 XOFIGO와 ENV105 병용 2상 임상시험을 추진할 근거를 마련했습니다. 이는 ENV105를 방사선 치료에 추가할 때 종양 성장 억제에 유의미한 효과가 있다는 이전의 전임상 데이터에 기반한 것입니다. 면역 억제제 개발로 넘어가겠습니다. 우리는 GITR 리간드, 즉 글루코코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체 관련 단백질 리간드를 표적으로 하는 소분자를 개발 중입니다.

이 약물은 이 리간드를 삼량체화(trimerize)시켜 수용체와 리간드 모두의 신호 전달을 활성화하며, 이로 인해 세포독성 T 세포인 CD8 T 세포가 증가합니다. 또한 조절 T 세포(Tregs)를 감소시키고 T8 대 Treg 비율을 높입니다. 더불어 T 세포의 소진을 방지하여 T 세포가 종양에 대해 더 강력한 세포독성 효과를 발휘하도록 합니다. 우리는 또한 KROS-102라는 길항제를 개발 중인데, 이는 자가면역 질환 치료용으로 개발 중이며, 반대로 Tregs를 증가시키고 T 세포 효과기를 감소시켜 자가면역 질환에서 자기 공격 T 세포를 조절하는 역할을 합니다. 이 약물도 IND 신청을 준비 중입니다. 세다스-시나이에서 시작하여 모든 연구진이 세다스-시나이에 있는 것이 중요한 이유 중 하나는, 메이요 클리닉, 스탠퍼드, 밴더빌트, 러트거스 등 주요 의료기관과 함께 학술 CRO 컨소시엄을 구축했기 때문입니다.