아크투루스 테라퓨틱스 홀딩스 Status update

진행해 주세요. 감사합니다, 오퍼레이터.

안녕하십니까. 아크투러스 테라퓨틱스의 기업설명회에 오신 것을 환영합니다. 오늘 통화는 당사의 사장 겸 최고경영자인 조 페인, 최고 의학 책임자인 앨런 코언 박사, 희귀질환 및 OTC 결핍증 분야의 저명한 전문가인 마셜 서머 박사, 그리고 최고 과학 책임자인 패드 치부쿨라 박사가 진행할 예정입니다. 시작하기에 앞서, 오늘 통화에는 미래예측진술이 포함될 수 있다는 점을 말씀드립니다. 이러한 진술은 현재의 기대와 가정을 바탕으로 하며, 실제 결과는 달라질 수 있습니다. 자세한 내용은 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 서류와 해당 서류에 포함된 위험 요인을 참조해 주시기 바랍니다. 당사는 어떠한 미래예측진술도 업데이트할 의무를 지지 않습니다. 그럼 이제 조에게 통화 진행을 넘기겠습니다.

감사합니다, 네다. 데이터로 넘어가기 전에 오늘 말씀드릴 네 가지 핵심 메시지를 먼저 설명드리겠습니다. 첫째, OTC 결핍증 치료를 위한 당사의 mRNA 치료 후보물질인 ARCT-810은 예비 2상 임상 데이터를 확보했습니다. 이는 전반적으로 안전하고 내약성이 우수한 반복 투여를 통해 요소 회로 기능 개선과 일치하는 바이오마커 변화를 유도할 수 있다는 당사의 핵심 치료 가설을 뒷받침합니다. 둘째, 당사는 mRNA 전달 분야의 새로운 표준인 LUNAR 2.0을 소개합니다. 서로 다른 두 가지 mRNA 페이로드를 사용한 두 건의 연구에서 비인간 영장류의 단백질 발현량을 30배 이상 증가시켰습니다. 셋째, LUNAR 2.0 전달 플랫폼을 당사의 OTC 결핍증 프로그램에 적용했습니다. 당사는 이 mRNA 치료 후보물질을 ARCT-2601이라고 부릅니다. 지난 6월 열린 타입 C 회의에서 FDA가 권고한 바와 같이, 올해 진행 중인 ARCT-810 2상 연구에 ARCT-2601을 통합할 계획입니다.

LUNAR 2.0을 통해 더 낮은 용량과 더 적은 투여 횟수, 그리고 더 짧은 주입 시간을 달성할 수 있을 것으로 기대합니다. 넷째, 당사의 mRNA 치료 플랫폼은 엔지니어링된 mRNA 및 독자적인 AI 기반 컴퓨팅 설계 역량과 결합해 간 질환 사업을 페닐케톤뇨증(PKU), 통풍 및 추가 적응증으로 확대할 기회를 창출합니다. 오늘의 메시지는 간단합니다. 현재는 임상적 검증을 진행하고 있으며, 앞으로는 더욱 강력하고 매력적인 전달 플랫폼을 확보하고, 이 새로운 플랫폼을 통해 가능해진 여러 신규 기회를 바탕으로 상당한 가치를 창출할 수 있다는 것입니다. 앨런, 이제 발표를 넘기겠습니다.

감사합니다, 조. 안녕하십니까. 함께해 주셔서 감사합니다. 오늘은 오르니틴 트랜스카바밀레이스 결핍증을 대상으로 하는 당사의 LUNAR-OTC mRNA 치료 후보물질 ARCT-810에 대해 설명드리겠습니다. 전체적인 내용은 간단합니다. 먼저 질환과 현재의 표준 치료 및 임상 관리 옵션이 충분하지 않은 이유를 살펴보겠습니다. 그다음 지금까지 진행된 아크투러스의 임상 프로그램을 검토하겠습니다. 여기에는 미국에서 진행 중인 임상 2상 연구의 예비 결과가 포함되며, 안전성, 바이오마커, 단백질 섭취량, 그리고 이러한 결과가 요소 회로 기능에 의미하는 바를 요약해 말씀드리겠습니다. 먼저 질환과 생물학적 특성부터 살펴보겠습니다. 이러한 특성은 mRNA를 차세대 치료 옵션으로 고려하고 개발하는 것이 합리적인 접근법이 되도록 합니다. 단백질 대사 과정에서는 암모니아가 지속적으로 생성되며, 암모니아는 비교적 낮은 농도에서도 뇌에 독성을 일으킵니다. 그러나 간의 요소 회로를 통해 암모니아가 요소로 전환되면서 혈액 내 암모니아 축적이 방지됩니다.

오르니틴 트랜스카바밀레이스 결핍증, 즉 OTC 결핍증은 가장 흔한 요소 회로 장애로, 미국과 유럽 전역에서 약 1만 명에게 영향을 미칩니다. OTC 효소의 발현이나 활성이 부족한 경우, 정상적인 단백질 함유 식단을 섭취하면 혈액에 암모니아가 축적되어 잠재적으로 회복이 불가능한 신경학적 손상을 일으키고, 심지어 혼수상태나 사망에 이를 수 있습니다. 현재의 표준 치료에서는 OTC 결핍증 환자에게 엄격한 저단백·고수분 식단을 따르고 암모니아 제거 약물을 사용해 암모니아 수치를 낮게 유지하도록 합니다. 이러한 치료 요법은 부담이 크며, 여전히 생명을 위협하는 암모니아 급증을 안정적으로 예방하지 못합니다. 중증 환자의 경우 안타깝게도 간 이식이 여전히 유일한 완치 방법입니다. LUNAR-OTC는 바로 이러한 미충족 의료 수요를 해결하기 위해 개발되고 있습니다.

LUNAR-OTC는 mRNA를 간으로 전달해 OTC 효소의 발현을 회복시키고 요소 회로 활성을 재가동함으로써, 암모니아가 유해한 영향을 일으키기 전에 혈류에서 해독되도록 하며, 잠재적으로 간 이식의 필요성을 완화하거나 늦추는 것을 목표로 합니다. 이러한 점을 염두에 두고 ARCT-810의 임상시험 여정을 살펴보겠습니다. 다음은 최초 인체 대상 연구부터 임상 2상까지, 지금까지 진행된 ARCT-810의 임상 개발 프로그램을 요약한 내용입니다. 임상 1상은 처음에 건강한 성인 자원자 24명을 대상으로 시작됐으며, ARCT-810은 안전하고 전반적으로 내약성이 양호한 것으로 관찰됐습니다. 이후 OTC 결핍증 성인 16명을 대상으로 임상 1b상 단회 증량 연구를 진행했으며, 킬로그램당 0.2~0.5밀리그램의 용량을 평가한 결과, 다시 한번 양호한 안전성 및 내약성 프로파일을 확인했습니다. 임상 2상에서는 반복 투여로 전환했습니다.

영국과 유럽에서 진행한 위약 대조 연구에는 청소년 및 성인 환자가 등록됐으며, 킬로그램당 0.3밀리그램의 용량으로 2주마다 총 6회의 정맥주입을 실시했습니다. ARCT-810은 여러 차례 반복 투여하는 동안에도 지속적으로 안전했으며 전반적으로 내약성이 양호한 것으로 관찰됐습니다. 제한적으로 측정한 글루타민 수치에서는 위약군 대비 치료군에서 수치가 감소하는 초기 임상 신호가 나타났으며, 이는 잠재적 유효성을 시사하는 초기 신호였습니다. 이러한 초기 임상 데이터에 힘입어, 이후 2주마다 총 5회의 정맥주입을 통해 킬로그램당 0.3밀리그램 및 0.5밀리그램의 두 가지 용량을 평가하는 임상 2상 연구를 시작했습니다. 이제 최근 종료된 임상 2상 연구의 예비 데이터를 공유드리겠습니다. 임상 2상 프로그램은 미국에서 진행된 공개형 연구로, ARCT-810을 킬로그램당 0.3밀리그램 및 0.5밀리그램의 용량으로 10주간 투여하면서 안전성, 약동학 및 유효성을 평가했으며, 시험약 중단 후 4주간의 관찰 추적 기간을 포함했습니다.

OTC 결핍증이 확인된 청소년 및 성인 8명이 등록됐으며, 각 용량 코호트에 4명씩 배정됐습니다. 투여 전 4주 동안 참가자들은 단백질 제한 식단을 안정적으로 유지하는 동시에, 평소 복용하던 모든 약물을 포함해 표준 치료에 따른 의학적 관리를 계속 받아야 했습니다. 이번 임상 2상 연구에서 ARCT-810은 킬로그램당 0.3밀리그램 및 0.5밀리그램 두 용량 모두에서 반복 투여하는 동안 지속적으로 안전하고 내약성이 양호한 것으로 관찰됐습니다. 중대한 이상반응이나 특별관심 이상반응은 발생하지 않았으며, 가장 중요한 점은 어느 용량 코호트에서도 고암모니아혈증이 관찰되지 않았다는 것입니다. 모든 연구 참가자에서 치료 후 발생 이상반응이 최소 한 건씩 나타났지만, 대다수는 경증에서 중등도였으며, 가장 흔한 이상반응은 두통, 트랜스아미나제 상승 및 주입 관련 반응으로 각각 8명 중 2명에서 발생했습니다.

3등급 이상반응은 2건 발생했으며, 모두 무증상의 트랜스아미나제 상승이었습니다. 두 건 모두 시험약을 중단한 후 별도의 처치 없이 회복됐습니다. 한 건의 투여 중단은 정맥 침윤과 그에 따른 주사 부위 반응으로 인해 발생했으며, 전신적인 약물 영향이 아닌 시술 관련 사건이었습니다. 이러한 안전성 및 내약성 결과를 바탕으로, 전반적으로 ARCT-810의 안전성 프로파일에 만족하고 있습니다. 킬로그램당 0.3밀리그램 및 0.5밀리그램 두 용량에서 임상 2상 연구의 유효성 평가 항목과 관련해, OTC 결핍증 환자에게 관련성이 높고 임상적으로 의미 있는 여러 바이오마커와 기능적 지표를 측정했습니다. 요소회로의 이상은 단백질 대사에 영향을 미쳐 혈류 내 암모니아가 축적되게 하며, 안타깝게도 암모니아는 혈액뇌장벽을 통과해 뇌와 중추신경계에 일시적 또는 보다 영구적인 손상을 일으킬 수 있습니다. 질소 부하가 증가하면 글루타민 수치도 상승합니다.

요소회로 기능을 나타내는 이 두 가지 바이오마커는 OTC 결핍증 환자의 임상 진료에서 요소회로 활성을 평가하고 임상적 의사결정 및 치료 관리를 안내하는 데 통상적으로 사용됩니다. 이에 따라 혈중 암모니아와 글루타민 수치를 모두 측정했습니다. 또한 상대적 요소 기능이라는 지표를 통해 요소회로 부산물의 생성을 관찰함으로써 OTC 활성을 측정했습니다. 이러한 바이오마커는 단백질 섭취, 즉 단백질 부하의 영향을 받기 때문에, ARCT-810 투여 전후 연구 대상자의 식이 단백질 섭취량이 어떻게 달라졌는지도 추가로 검토했습니다. 오른쪽 표는 ARCT-810을 한 회 이상 투여받은 7명의 기저 특성을 보여줍니다. 이번 2상 연구는 OTC 결핍이 있는 청소년과 성인을 대상으로 했으며, 이 질환의 X연관 열성 유전 양식을 고려할 때 성인 연구 대상자가 모두 여성이었던 것은 예상 밖의 일이 아니었습니다.

또한 거의 모든 참가자는 기저 시점에 질소 제거제 치료를 받고 있었으며, 이는 대부분의 OTC 결핍 환자에게 일반적인 현상입니다. 모든 연구 대상자는 식이 제한과 복용 약물을 포함해 평소의 표준 치료를 계속 유지하도록 했습니다. 먼저 살펴볼 바이오마커는 암모니아입니다. 앞서 말씀드린 것처럼 신경학적 손상을 예방하려면 암모니아 수치를 낮게 유지하는 것이 매우 중요합니다. 이를 위해 많은 OTC 결핍 환자가 암모니아 제거제를 복용하고 있으며, 예상대로 대부분의 연구 참가자도 이러한 약물을 복용하고 있었습니다. 여기 제시된 모든 암모니아 측정 시점에서 0.3 및 0.5mg/kg 코호트 참가자들은 동일한 용량의 암모니아 제거제를 복용하고 있었습니다. 따라서 연구 기간 동안 암모니아 수치가 안정적으로 유지되거나 평평한 추이를 보일 것으로 예상했습니다.

0.3 및 0.5mg/kg 용량에서 첫 아침 공복 암모니아 평균 수치는 전반적으로 기저 수치와 유사하거나 더 낮았습니다. 임상적으로 중요한 점은 ARCT-810을 0.3 또는 0.5mg/kg 용량으로 투여한 후 모든 참가자가 정상 혈장 암모니아 수치에 도달하고 이를 유지할 수 있었다는 것입니다. 글루타민은 과잉 질소를 생리적으로 저장하는 물질입니다. 그러나 암모니아와 마찬가지로 글루타민도 과도하게 많으면 독성을 나타낼 수 있습니다. 글루타민은 암모니아와 마찬가지로 요소회로 활성을 보여주는 중요한 측정 지표이며, 임상에서는 식이와 약물 조정을 결정하는 데 자주 사용됩니다. OTC 결핍에서는 암모니아 수치가 정상인 경우에도 혈장 글루타민 수치가 높을 수 있으며, 이는 질소 과잉이 지속되고 요소회로 활성이 저하되어 있음을 나타냅니다. 따라서 글루타민은 질소 부담과 요소회로 활성을 보여주는 매우 유용하고 민감도가 높은 지표가 될 수 있습니다. 대부분의 참가자에서 암모니아 수치가 정상이었음에도 모든 연구 참가자는 기저 시점에 글루타민 수치가 높았습니다.