세르보메드 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

에밀리, 감사합니다. 여러분, 안녕하십니까. 지난 몇 달 동안, 그리고 지난 1년 동안 저희가 루이소체 치매를 중심으로 진행해 왔으며 다른 신경퇴행성 질환으로도 확대하고 있는 네플라마피모드 임상 프로그램에서 이룬 진전을 말씀드리게 되어 기쁘게 생각합니다. 이것은 저희의 미래예측 진술 관련 슬라이드입니다. 자세한 내용은 저희가 제출한 각종 증권 신고서를 읽어보시기 바랍니다. 세르보메드는 보스턴에 기반을 둔 임상 단계 기업으로, 연령 관련 중증 신경계 뇌질환 치료제를 개발하고 있습니다. 저희의 주력 약물은 네플라마피모드로, 다양한 질환에서 신경염증과 신경염증이 질병 진행 과정에 미치는 영향을 표적으로 하는 경구용 약물입니다. 저희는 루이소체 치매를 위한 최초의 특이적 치료제를 개발하는 선도 기업이며, 지난 1년 동안 이 프로그램을 추가 적응증으로도 확대했습니다. 이것은 경구용 소분자 약물인 네플라마피모드입니다.

네플라마피모드는 제가 조금 더 자세히 설명드릴 이 키나제인 p38 알파를 매우 선택적으로 억제하는 약물입니다. p38 알파는 신경염증을 유발하는 핵심 인자이며, 보다 구체적으로는 신경세포에 대한 신경염증의 유해한 영향을 유발하는 핵심 인자입니다. 전임상 및 임상 단계에서 광범위하게 평가되었으며, 여러 연구를 통해 표적 결합이 확인되었습니다. 안전성 측면에서도 충분히 평가되었습니다. 저희는 이를 잘 이해하고 있습니다. 실제로 전임상 연구와 독성 연구뿐 아니라 저희가 확보한 임상 안전역 측면에서도 안전성 마진은 분명한 강점입니다. 여러 질환에서 평가되었지만, 다시 말씀드리면 저희의 초점이자 주력 적응증은 루이소체 치매이며, 오늘 발표의 대부분도 이 질환에 초점을 맞출 예정입니다. 지난 1년은 저희에게 매우 훌륭한 한 해였습니다.

루이소체 치매를 대상으로 한 두 번째 2상 임상시험의 임상 데이터를 발표하면서 매우 큰 진전을 이루었습니다. 이 데이터는 제가 설명드리겠지만 대부분 첫 번째 연구의 데이터를 재현한 결과입니다. 이 연구를 통해 추가적인 지식을 얻었으며, 이를 바탕으로 규제기관과 협력해 3상 임상시험으로 진입하고 이를 진행해, 궁극적으로 루이소체 치매 치료제의 승인을 받기 위한 경로를 정의할 수 있는 기반을 마련했습니다. CMC 측면, 즉 제조 측면과 비임상 측면에서도 진전을 이루었습니다. 또한 다시 말씀드리면, 추가적인 질환 적응증으로 프로그램을 확장했습니다. 다시 말씀드리지만, 저의 초점은 루이소체 치매에 맞춰질 것입니다. 알츠하이머병 다음으로 흔한 신경퇴행성 치매이며, 알츠하이머병과 파킨슨병에 이어 세 번째로 흔한 만성 노화 관련 신경계 질환입니다. 충족되지 않은 의료적 수요가 매우 큰 질환입니다.

궁극적으로 가장 중요한 점은, 동일한 질병 단계에서 비교할 경우 루이소체 치매가 알츠하이머병보다 임상적으로 더 빠르게 진행된다는 사실이라고 생각합니다. 루이소체 치매 진단을 받은 시점부터 요양원에 입소하거나 상시적인 도움을 필요로 하게 되기까지의 평균 기간이 약 2년에 불과합니다. 그렇지만 임상 개발과 의약품 개발의 관점에서 루이소체 치매가 흥미로운 점은, 환자에게 미치는 영향과 간병인의 부담이 더 크고 질환의 진행도 더 빠른 더 심각한 질환임에도 불구하고, 초기 및 중기 단계에서는 그 기저에 있는 신경세포 손실과 명백한 신경퇴행의 정도가 알츠하이머병보다 상당히 낮다는 점입니다. 이 질환의 기저에서는 신경세포가 손상되어 있습니다. 특히 뇌의 기저전뇌라고 불리는 매우 특정한 부위와, 주요 신경전달물질 다섯 가지 중 하나인 아세틸콜린과 관련된 매우 특정한 유형의 신경세포가 영향을 받습니다. 즉, 해당 신경전달물질을 생성하는 신경세포입니다.

하지만 알츠하이머병에서 해마에 발생하는 변화와 달리, 이 질환 과정에서는 영구적이고 되돌릴 수 없는 손상과 신경세포의 손실 및 사멸이 다시 말씀드리지만 더 적습니다. 따라서 질환의 적절한 단계에 있고 적절한 환자군에 속한다면 근본적으로 치료 가능성이 더 높습니다. 특히 지난 5년 동안 이 뇌 부위, 즉 기저전뇌의 콜린성 시스템에서 질환을 유발하는 요인에 대해 훨씬 더 잘 이해하게 되었습니다. 이는 신경염증과, 루이소체를 구성하는 단백질인 알파시누클레인 사이의 상호작용과 관련이 있습니다. 루이소체는 루이소체 치매에서 관찰되는 병리 소견입니다. 파킨슨병에서도 관찰됩니다. 어떤 의미에서 알츠하이머병의 아밀로이드 병리 또는 타우 병리에 해당하는 것이 루이소체 치매나 파킨슨병에서는 루이소체입니다.

루이소체를 구성하는 단백질이 바로 이 알파시누클레인입니다. 다시 말씀드리면, 알츠하이머병에서 아밀로이드 베타가 갖는 관계와 마찬가지로 루이소체 치매에서는 알파시누클레인이 그에 해당한다고 생각하시면 됩니다. 다만 알파시누클레인과의 연관성, 그리고 알파시누클레인이 신경염증과 질병 과정을 유발하는 매우 구체적인 기전은 여러 측면에서 현재 알츠하이머병보다 더 잘 이해되고 있다고 말씀드릴 수 있습니다. 하지만 핵심 표적은 신경염증이며, 궁극적으로 이는 올여름이 막 지나 발표된 논문에서 매우 강력하게 입증되었습니다. 그러나 이는 신경퇴행성 질환의 병인 기전을 평가한 단일 연구로는 가장 큰 규모입니다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 파킨슨병, 루이소체 치매 및 전측두엽 치매를 대상으로 뇌척수액과 혈장에서 5,700개의 샘플을 분석한 가장 큰 규모의 단백질체 프로파일입니다. 루이소체 치매에서 특히 눈에 띄는 점은 이 내용이 논문의 표지에 실렸다는 것입니다.

루이소체 치매에서 특히 눈에 띄는 것은 사이토카인인 인터루킨-1 베타와 인터루킨-6입니다. 이들은 핵심적인 신경염증 단백질이며, 특히 뇌에서 인터루킨-1 베타는 신경염증의 핵심 조절인자입니다. 따라서 이는 루이소체 치매의 핵심 치료 표적이 됩니다. 그리고 이것이 바로 당사의 작용 기전에서 p38 알파가 하는 역할입니다. p38 알파는 인터루킨-1 베타가 면역세포 또는 신경세포에 결합할 때 신호를 전달해 세포 내부에서 일어나는 반응으로 전환하고, 궁극적으로 신경세포 손상을 초래하게 합니다. 이것이 바로 p38 알파가 존재하는 이유입니다. 신경염증 순환에서 그 핵심은 인터루킨-1 베타의 신호 전달입니다. 왼쪽은 관련 문헌에서 가져온 내용입니다. 오랫동안 축적된 문헌입니다. 그러나 당사의 약물은 인터루킨-1 베타 신호 전달, 특히 인터루킨-1에 의해 유도되는 인터루킨-6 생성을 강력하게 억제합니다. 다시 말씀드리면, 이 두 사이토카인이 바로 루이소체 치매라는 질환을 유발하는 핵심에 있습니다.

여기서 당사의 약물 효력은 약 3나노그램/밀리리터 또는 7나노몰입니다. 이는 매우 낮은 농도이며, 환자에서 당사가 달성하는 농도 범위와 상당히 일치합니다. 오른쪽 슬라이드에서 이를 직접 확인할 수 있는데, 혈액에서 측정되는 농도인 밀리리터당 4나노그램 이상 범위의 농도에서 뇌척수액 내 인터루킨-6 수치가 강력하게 감소하는 것을 볼 수 있습니다. 알츠하이머병 환자에서 이러한 결과는 기전이 시험관 내 효과로, 다시 환자에서의 효과로 명확히 이어진다는 점을 보여줍니다. 이는 루이소체 치매에서 질병을 유발하는 매우 구체적인 경로입니다. 이 부분은 훨씬 더 상세하게 규명되었습니다.

다시 말씀드리면, 왼쪽에 나타난 알파시누클레인과 신경염증의 연관성에서부터 질병, 시냅스 기능 장애, 그리고 이를 억제하지 않을 경우 궁극적으로 신경세포 사멸 또는 신경퇴행으로 이어지는 매우 구체적인 병인 단계에 이르기까지, 그 중심에 있는 단백질이 바로 당사의 약물이 표적으로 삼는 단백질입니다. p38 알파 단백질과 당사의 약물 네플라맙시맙은 p38 알파의 활성화를 차단해 두 요소 간의 연관성을 끊습니다. 이는 실제로 p38 알파가 할 수 있는 역할을 보다 포괄적으로 보여주는 모델입니다. 알파시누클레인을 빼고 그 자리에 아밀로이드 베타를 넣을 수 있습니다. 아밀로이드 베타가 이러한 병인 기전에 미치는 영향을 차단하는 것과 동일한 효과입니다. 위쪽에 근위축성 측삭경화증의 원인인 TDP-43을 넣을 수 있습니다. TDP-43과 신경염증의 상호작용이 어떻게 실제 축삭 수송 장애로 이어지고, 궁극적으로 시냅스 기능 장애와 신경퇴행을 일으키는지를 보여줍니다. 이 둘을 연결하는 것이 p38 알파입니다. 이것이 바로 다양한 신경계 질환에서 p38 알파가 잠재력을 갖는 이유입니다.

당사는 서로 다른 두 가지 동물 모델, 특히 다운증후군 동물 모델에서 이러한 현상을 매우 직접적으로 보여주고 전체 모델을 검증했습니다. 다운증후군에서는 신경염증이 발생합니다. 이는 21번 염색체의 특정 유전자와 실제로 연관되어 있는데, 이 유전자의 사본이 세 개 존재하는 것이 다운증후군을 일으키는 21번 염색체 삼염색체성의 원인입니다. 해당 부위에는 염증성 유전자 표지자가 있습니다. 인터루킨-1 베타 수치를 높이는 S100B 유전자입니다. 이 모델에서 그 결과는 다시 기저전뇌 콜린성계에 질환이 발생하는 것으로 나타납니다. 가운데 패널에서 콜린성 신경세포가 소실되는 것을 확인할 수 있습니다. 1개월간 치료하면 건강한 생쥐 수준으로 회복되는 것을 볼 수 있습니다. 행동학적 효과도 확인했으며, 이 생쥐에서 상향 조절된 IL-1, 즉 인터루킨-1 베타 신호전달의 하위 표지자들을 확인함으로써 전체 기전 모델을 완전히 검증했습니다.

이 과정이 차단되며, 이것이 궁극적으로 질병 진행의 역전을 이끌어냅니다. 최근 당사의 DLB 2b상 연구에서 확보한 데이터에서도 이러한 효과를 실제 환자에게서 직접 확인했습니다. 즉 질병 진행이 역전되는 현상인데, MRI를 통해 뇌 위축으로 나타나는 질병의 영향을 확인할 수 있습니다. 루이소체 치매 환자에게 네플라맙시맙을 투여하면 뇌 용적이 3.5% 증가한 반면, 16주 동안 위약군에서는 뇌 용적이 감소했습니다. 이는 자연 경과에서 나타나는 현상과 일치합니다. 뇌가 점진적으로 위축되거나 작아지는 것입니다. 표본 수는 적지만 통계적으로 유의미합니다. 그 효과는 오른쪽에서 매우 직접적으로 확인할 수 있습니다. 감소하고 있던 위약군 환자들, 특히 여기의 4명과 아래쪽의 3명은 계속 감소합니다.

연장 기간에 네플라맙피모드 투여를 시작하자 실제로 안정화되거나 오히려 증가했습니다. 저희가 수행해 온 모든 중개 연구와 기전 연구를 연결하는 직접적인 효과를 확인할 수 있습니다. 임상 데이터로 넘어가기 전에, 앞서 말씀드린 것처럼 뇌의 해당 부위는 다시 회복될 수 있습니다. 신경세포가 병든 상태일 뿐 죽은 것은 아닙니다. 그러나 질환이 진행되면 다른 뇌 부위, 특히 해마에서 신경세포가 사멸하고 소실됩니다. 그러한 진행이 나타나면, 항상 아밀로이드 또는 타우와 같은 알츠하이머병 동반 병리와 연관된 증거를 확인할 수 있습니다. 그렇게 진행되면 상태를 되돌리거나 더 나은 치료 효과를 얻을 수 있는 능력이 떨어지고, 환자는 사실상 치료가 더 어려워집니다. 저희가 순수 루이소체 치매 환자에 집중한 이유가 바로 여기에 있습니다. 임상적인 관점에서는 이제 이 효과를 측정할 수 있습니다.

루이소체 치매에서 가장 우수한 임상 평가변수는 임상 치매 평가 척도 박스 합계, 즉 CDR 박스 합계입니다. 이는 인지 기능과 인지 결손이 아래의 일상 기능에 미치는 영향을 모두 포함해 전반적인 치매 정도를 측정하는 지표입니다. 이 평가변수는 효과가 있습니다. 루이소체 치매의 질환 진행을 추적하는 데 가장 잘 작동하는 단일 평가변수입니다. 역사적으로 알츠하이머병의 주요 평가변수로 널리 인정받아 왔습니다. 또한 지난 1년 동안 규제기관들과 협의하면서 합의하고 조율을 마쳤으며, 규제당국의 승인을 받았습니다. 미국 식품의약국, 유럽, 영국, 일본의 규제기관 모두 이를 루이소체 치매 치료제 허가로 이어질 수 있는 주요 평가변수로 승인했습니다. 이는 2022년과 2023년에 저희가 발표한 2a상 결과입니다. CDR 박스 합계 점수가 악화되는 속도가 유의미하게 감소했습니다.