웨이브 라이프 사이언스 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

네, 우선 초대해 주셔서 감사합니다.

환영합니다. RNA 편집 분야는 매우 흥미로운 시기라고 생각합니다.

임상 데이터와 전환이 나타나고 있습니다. 지난 1년을 되돌아보면 몇 가지를 알 수 있습니다. 우선, 고효능, 특이적이며 지속적인 편집이 가능해져서 이 분야가 열리고 있다는 점이 흥미롭습니다. AATD에 대해 더 이야기하겠지만, 그 데이터 세트를 보면서 매우 설득력 있었던 점은 환자 간 변동성이 매우 적었다는 것입니다. 모든 환자가 Z 단백질에서 M 단백질로 교정되었습니다. 환자 개별 수준에서 이를 확인할 수 있었습니다. 새로운 메커니즘과 새로운 치료 방식이 이렇게 높은 특이성을 보여주며 전환되는 것을 확인하는 것은 매우 자신감을 줍니다.

이 분야의 발전이 가장 흥미로운 점이며, RNA 편집 전반에 대해 앞으로 생각할 때, 알파-1 안티트립신이 이 분야의 훌륭한 첫 사례였다고 생각합니다. 여기 단백질이 있고, 단일 돌연변이가 있습니다. 그 단일 돌연변이를 교정할 수 있습니까? 그것을 측정하고 전환되는 것을 확인할 수 있습니까? 이 테스트 케이스를 확인하고 이 분야를 발전시키는 훌륭한 방법입니다. 작년에 소개했듯이, 올해 PNPLA3에 대한 CTA 제출과 함께 임상으로 전환되는 것을 보게 될 텐데, 한 걸음 물러서서 이 특정 효소로 무엇을 더 할 수 있을지 생각해보는 것입니다. 이 효소를 활용한 편집의 기회는 무엇일까요? 이 효소를 이용한 편집은 알파-1 같은 단일 염기 교정보다 훨씬 더 넓어질 것이라고 생각합니다.

PNPLA3는 훌륭한 예로, 작년에 우리는 효소가 있고, 그 효소가 자연스러운 수준에서 기능하도록 단백질을 만들 수 있는지 보여주었습니다. 이 효소는 간 손상 위험이 높은 동형접합 환자들에게 해당됩니다. PNPLA3 돌연변이를 가진 환자는 900만 명에 달합니다. 그것을 교정할 수 있다면, 기능적 활성을 회복시킬 수 있습니다. 당시에는 많은 논쟁이 있었고, 저는 이것을 기전적으로 생각합니다. 새로운 도구가 있을 때, 사람들은 정말로 새로운 도구가 필요한지 쉽게 의문을 가집니다. 기존 치료 방식은 어떠한지, 그리고 이것이 다른 치료 방식과 경쟁하는지, 아니면 차별점을 제공하는지 말입니다. 그 시점에서 우리는 실험을 진행했습니다. 말씀하신 대로, 우리는 다른 치료 방식도 가지고 있었기 때문입니다. 우리는 강력한 siRNA를 만들 수 있습니다.

효소를 제거하는 접근법은 당시 여러 회사가 임상에서 시도하던 방법이었는데, 이를 통해 질병이 실제로 개선되지 않는다는 것을 보여주었습니다. 오히려 질병이 악화될 수 있는데, 지방 이동과 MASH 내 지방 분포뿐 아니라, 무엇보다도 레티놀 경로와 염증에서 그렇습니다. 정상적으로 기능하는 효소를 제거하면 오히려 악화될 수 있지만, 교정할 경우 지방 분포가 개선되고, 특히 염증 지표가 향상된다는 것을 보여주었습니다. 올해 EASL에서 siRNA 분야의 데이터를 보고했는데, 임상적으로도 효소를 침묵시키면 용량 의존적으로 악화되는 것을 확인했습니다.

이러한 치료 방식이 단백질 상향 조절과 단백질 교정에 더 넓게 실제 적용되는 시기가 매우 흥미롭다고 생각하며, ADAR가 치료 영역 확장에서 흥미로운 순간을 맞이할 것이라 봅니다. 간 외 영역을 넘어서 간 내에서도 교정과 상향 조절 분야에서 큰 기회가 있을 것으로 기대됩니다.

네, 일단 잘 작동하고 있습니다. 매우 특이적이고 지속적인 편집 효과를 보고 있습니다. 처음 세대의 화학구조 개선부터, 초기 논문에서 설계 방법을 발표한 이후 AATD에 이르기까지, 그리고 현재 PNPLA3 설계에 이르기까지의 발전이 있다고 생각합니다. 각 단계에서 우리는 화학 회사로서 이러한 혁신을 단순히 전임상 데이터에만 적용하는 것이 아니라 궁극적으로 임상 데이터로 연결시키기 위해 계속 노력하고 있습니다.

이러한 화학구조 개선의 흥미로운 점은, 다른 치료법에서도 확인했듯이, 단순히 타깃의 PK/PD 측면뿐만 아니라 다른 세포 유형과 치료 영역에 대해 다르게 생각할 수 있는 기회를 열어준다는 것입니다. 간을 위한 GalNAc 전달 기술과 함께 간 외 편집과 그에 따른 기회 영역을 확장할 수 있게 되었습니다. 말씀하신 대로 이 분야는 매우 유사한 방식으로 진화하고 있다고 생각합니다.

처음으로 돌아가서 단일 약물 개발에서 입체화학이 중요한 이유는, 모든 데이터 세트가 학습 기회가 되기 때문입니다. 예를 들어 siRNA의 경우, Inhibin E는 쥐 데이터에서 인간 데이터까지 18개월이 걸렸습니다. 이것을 다른 siRNA에도 적용하고 있으며 빠르게 진행 중입니다. ADAR 편집에서도 동일한 원리가 적용되어 다양한 서열에 걸쳐 설계 특성을 전파할 수 있다고 생각합니다. 교정 원칙을 구축하고 있으며, 이제는 상향 조절 규칙을 찾아내기 위해 더욱 집중하고 있습니다. ADAR 편집의 다음 도전 과제를 해결하는 과정이라고 생각하며, 매우 흥미롭습니다.

항상 좋은 시기라고 생각하며, 가을에 열리는 R&D 데이에서 이러한 기회와 우리가 할 수 있는 다른 일들을 공유하는 것을 좋아합니다. 작년에는 이중기능체에 대해 많은 내용을 공유했습니다. 그 기회 영역에 대해 더 많은 진전이 있다고 생각합니다. 이중기능체는 단순한 ADAR siRNA뿐만 아니라 이중 siRNA를 포함하며, 이러한 치료법, 타깃 영역, 임상 시험 효율성, 상업적 효율성, 그리고 질병의 기전적·유전적 근본 원인을 해결할 수 있는 다양한 도구를 개발하는 데 대해 진지하게 고민할 수 있게 합니다. 다시 말해, 이번 가을 R&D 데이에서 더 많은 기회를 논의할 예정입니다.