다인 테라퓨틱스 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

상황은 매우 좋습니다. 다인에게는 정말 좋은 시기입니다. 사실 매우 흥미로운 시기입니다. 지난 1년 반에서 2년 동안 우리는 경영진과 리더십 팀을 구축하는 데 시간을 투자해 왔으며, 이는 두 가지 주요 약물을 출시할 준비를 하기 위한 전환 과정입니다. 이 두 분야는 매우 심각한 미충족 수요가 있는 영역입니다. 첫 번째 약물은 DMD 치료제로 곧 출시를 앞두고 있습니다. z-rostudirsen이라는 약물로 엄청난 기회가 있으며, 1월에 PDUFA 날짜가 예정되어 있습니다. 우리는 상업화 회사로 전환 중입니다. 임상 실행이 매우 잘 진행되고 있습니다. 규제 대응도 강력하며, 이제 두 가지 제품을 상업화할 팀이 갖춰졌습니다. 젊은 회사로서 이보다 더 좋은 상황은 없을 것입니다.

이 모든 것은 회사가 보유한 플랫폼에서 비롯된 것이며, 에릭도 아시다시피, 이 플랫폼은 FORCE라는 전달 기술에 기반하고 있습니다. 이 기술은 올리고뉴클레오티드를 조직에 넓고 깊게 전달할 수 있게 해주며, 중추신경계(CNS)까지 포함해 지금까지 누구도 본 적 없는 수준을 제공합니다. 같은 플랫폼을 사용해 두 가지 다른 유형의 올리고뉴클레오티드로 두 가지 다른 질병을 치료하고 있습니다. 현재 우리는 이 분야에서 기술적 난관을 극복한 매우 독특한 위치에 있으며, 이는 핵산 의약품의 밝은 미래를 예고한다고 생각합니다. 그리고 우리는 그 분야에서 리더십 위치에 있습니다.

저희도 대부분과 마찬가지로 놀랐다고 생각합니다. 그들은 3상 주요 평가변수로 VHOT(비디오 손 개방 시간)이라는 특정 평가변수를 사용했는데, 이는 근긴장증(myotonia) 분야에서 움직이기 쉬운 평가변수입니다. 그래서 저희는 그들이 그 평가변수를 충족할 것으로 예상했습니다. 저희는 아시다시피 가속 승인용 중간 임상 평가변수로 VHOT를 사용하고 있으며, 접근 방식이 매우 다르고 기간도 6개월에 불과합니다. 그 차이점에 대해서도 이야기할 수 있습니다. 그들이 통계적으로 어떤 일이 있었는지에 대해서는 통찰력이 없습니다.

다시 말씀드리지만, 그리고 이것이 중요하다고 생각하는데, 저희 분자와 언급하신 분자 사이에는 매우 큰 차이가 있으며, 이는 근본적인 과학에 관한 것이고, 지금 사람들이 그 점으로 다시 돌아가고 있습니다. 저희의 페이로드는 Avidity나 노바티스 분자와 매우 다릅니다. 그들은 siRNA를 사용했고, 저희는 ASO를 사용했으며, 의도적으로 핵으로 도달하기 위해 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용했습니다. 이 질병은 궁극적으로 핵 내 스플라이소파티(nuclear spliceopathy)이기 때문입니다. 따라서 충분한 약물이 목표 부위에 도달하는 것이 매우 중요합니다.

저희가 핵으로 도달해 질병에 광범위하게 영향을 미치기 위해 적절한 용량을 선택하는 MAD 연구 초기 작업을 했을 때, 용량 증량 연구를 수행했고, 매우 낮은 용량에서도 VHOT 개선을 확인했습니다. 즉, 목표에 도달하기 위해서는 매우 적은 양의 스플라이싱 교정만 필요하다는 뜻입니다. 저희는 용량을 점차 늘리면서 스플라이싱 교정을 계속 평가했으며, 경쟁사보다 훨씬 높은 6.8mg까지 도달했습니다. 이는 저희가 가능하기 때문입니다. Fab 덕분에 합리적인 안전성 프로파일 내에서 이를 수행할 수 있었습니다. 한 가지 질문은, MARINA 초기 연구에서 2mg/kg 용량에서는 VHOT에서 큰 변화를 보지 못했다는 점입니다. 그들은 4mg/kg 용량으로 올렸지만, 6주마다 투여했습니다. 그 결과 VHOT 개선을 확인했습니다. 이제 사람들은 3상 HARBOR 연구에서 투여 빈도를 8주마다로 연장했을 때를 궁금해하는 것 같습니다.

저희는 그들이 목표 부위에 도달할 만큼 충분한 페이로드를 가졌는지, 아니면 한계에 가까웠는지 의문을 갖고 있습니다. 저희는 VHOT와 관련해서는 전혀 한계에 근접하지 않았다고 생각합니다. 저희는 VHOT에 필요한 수준을 훨씬 넘어섰으며, 실제로 이 용량은 중추신경계 효과와 이 질병과 관련된 훨씬 더 임상적으로 의미 있는 지표들을 볼 수 있게 해줍니다.

이 회사가 설립된 근본적인 전제는 트랜스페린 수용체를 표적으로 하는 단클론 항체를 사용하는 회사들이 있다는 점이었습니다. Avidity 분자를 포함한 거의 모든 회사는 단클론 항체의 반감기에 의해 수용체가 한 달 이상 차단되는 문제에 직면하게 됩니다. 저희는 항체 조각을 사용해 특정 에피토프만 타겟팅했고, 반감기가 약 3시간에 불과해 트랜스페린 수용체가 정상적으로 철분을 운반할 수 있도록 했습니다. 즉, 빈혈로 인해 용량 제한을 받지 않는다는 뜻입니다. 그것이 사실이었고, 저희는 계속해서 연구를 진행했습니다. 사실, 6.8mg 용량에서도 제한을 받지 않았습니다. mAb 투여를 처음 시작했을 때인 1.8mg/kg 용량에서는 스플라이싱 교정이 약간 있었지만, 다소 불확실하고 낮은 수준이었습니다.

5.4mg/kg까지 올리자 20% 정도의 스플라이싱 교정 범위에 도달했습니다. 저희는 그 정도의 스플라이싱 교정이 이루어지면, 분자적 측면에 깊이 들어가지 않더라도, 질병으로 인해 핵 내에 결합되어 있던 MBNL 단백질이 자유로워져 정상적인 전사가 가능해지고, 다양한 긍정적인 효과가 나타날 것이라고 믿었습니다. 초기 1.8mg/kg 용량에서도 확인된 효과는 VHOT 개선이었습니다. 그것은 쉬웠습니다. 개선을 위해서는 아주 적은 스플라이싱 교정만 필요했습니다. 하지만 저희는 "그것만으로는 충분하지 않다"고 말했습니다. 저희는 5회 앉았다 일어서기, 정량적 근력 검사에서 개선을 보고 싶었습니다.