셉테르나 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

구겐하임 제3회 연례 헬스케어 혁신 콘퍼런스에 참석해 주신 모든 분께 감사드립니다. 저는 구겐하임의 선임 바이오테크 애널리스트 중 한 명인 시머스 페르난데스입니다. 셉터나 경영진과 함께하게 되어 매우 기쁩니다. 제 바로 왼쪽에 제프 파이너가 있고, 그분의 왼쪽에는 리즈 바트, 그리고 그분의 왼쪽에는 길 라브루셰리가 있습니다. 제가 정말 형편없네요. 완벽합니다.

네, 대충 맞네요. 최고경영자, 공동창업자, 사장 겸 최고운영책임자, 그리고 최고재무책임자입니다. 제프가 셉터나에 대한 간단한 소개를 해 드릴 예정입니다. 구겐하임에서 특히 기대하고 있는 기업 중 하나입니다.

네, 시머스 감사합니다. 저희를 초대해 주신 구겐하임 팀에도 감사드립니다. 몇 장의 슬라이드를 간단히 살펴보겠습니다. 그런데 여기 리모컨이 작동하지 않네요. 오늘 논의에는 미래예측진술이 포함될 예정이니 이 점을 고려해 주시기 바랍니다. 저희 파이프라인부터 바로 살펴보겠습니다. 셉터나는 처음부터 GPCR, 즉 G단백질 결합 수용체에만 전념해 온 기업입니다. 저희는 GPCR 신약 발굴을 위한 새로운 방법을 찾아냈습니다. 오늘은 저희 플랫폼을 자세히 설명할 시간은 없지만, 이를 통해 상당히 빠르게 저희가 매우 기대하는 포트폴리오를 구축할 수 있었습니다. 여기 네 가지 프로그램이 나와 있습니다. 위에서부터 살펴보겠습니다. SEP-479는 부갑상선호르몬 수용체 작용제인 저분자 화합물로, 현재 1상 임상시험이 진행 중이며 내년 1분기에 1상 결과를 발표할 수 있을 것으로 예상합니다.

지난주 새롭게 발표한 프로그램은 SEP-204입니다. 이 약물은 갑상선자극호르몬 수용체의 음성 알로스테릭 조절제입니다. 수용체를 길항하는 저분자 화합물로, 그레이브스병과 갑상선 안병증을 대상으로 합니다. 이 두 프로그램에 대해서는 더 자세히 말씀드리겠습니다. 또한 MRGPRX2를 표적으로 하는 저분자 음성 알로스테릭 조절제 SEP-631도 개발 중입니다. 이 프로그램은 1상 임상시험을 마쳤으며, 현재 1상과 2상 사이 단계에 있습니다. 현재 어떤 비만세포 관련 적응증을 대상으로 개발할지 평가하고 있습니다. 최근에는 골다공증을 대상으로 하는 네 번째 초기 발굴 단계 프로그램도 발표했습니다. 이는 부갑상선호르몬 수용체를 표적으로 하는 두 번째 접근법으로, 여기서도 작용제를 개발하고 있습니다. 다만 골다공증에는 작용 시간이 짧은 작용제가 필요합니다. 반면 앞으로 자세히 말씀드리겠지만, 부갑상선기능항진증에는 작용 시간이 긴 저분자 작용제가 필요합니다.

이 슬라이드 아래쪽에는 초기 연구 단계의 프로그램이 여러 개 있으며, 노보 노디스크와 상당한 규모의 공동 연구도 진행하고 있습니다. 이 프로그램은 5개 표적과 4개의 동시 진행 프로그램으로 구성되어 있으며, 현재 본격적으로 진행 중이고 순조롭게 진척되고 있습니다. 먼저 앞의 두 프로그램에 대해 간단히 설명드리겠습니다. SEP-479는 부갑상선기능저하증 프로그램입니다. 이 수용체는 매우 다루기 어려운 수용체인데, 저희 플랫폼은 이를 여러 차례 공략하는 데 성공했습니다. 여기 보시는 것은 자홍색으로 표시된 PTH1R, 녹색으로 표시된 PTH 펩타이드, 파란색으로 표시된 G 단백질입니다. 저희는 저분자 화합물로 이 수용체를 활성화하는 여러 방법을 찾아냈습니다. 이 수용체는 과거 신약 발굴 과정에서 해결하기 어려운 과제였습니다. 저희 플랫폼의 진가가 특히 잘 드러난 분야입니다. 그 결과 SEP-479를 개발하게 되었으며, 저희는 이 화합물에 큰 기대를 걸고 있습니다.

원숭이에서 얻은 데이터를 조금 보여드린 다음, 대부분의 시간을 1상 임상시험에 대해 말씀드리는 데 할애하겠습니다. 저희 화합물은 약학적 특성이 우수하며, 현재 반감기는 약 3~4일입니다. 현재 건강한 자원자를 대상으로 한 시험이 진행 중입니다. 전임상 데이터 중 일부를 간단히 보여드리겠습니다. 건강한 원숭이 7마리를 대상으로 7일간 진행한 연구로, 건강한 자원자에서 기대하는 결과를 모사하기 위한 시험입니다. 건강한 환자와 건강한 피험자, 그리고 건강한 원숭이는 모두 부갑상선이 정상적으로 기능합니다. 내분비 피드백 회로가 매우 효율적으로 작동하기 때문에, 내분비 피드백에 따라 가장 먼저 나타날 것으로 예상되는 변화는 내인성 PTH 분비의 감소입니다. 이 변화는 실제로 매우 빠르게 나타납니다.

일정 수준에 도달하면 임계점이 나타나고, 오른쪽 그래프에서 보시는 것처럼 혈청 칼슘 수치가 상승하기 시작합니다. 임상시험에서 사용되고 승인된 PTH 펩타이드, YORVIPATH를 비롯한 약물에서 얻은 교훈을 바탕으로 볼 때, 건강한 자원자에게서 나타날 것으로 예상되는 변화는 부갑상선기능저하증 환자에게서도 유사하게 나타날 것입니다. 즉, 내인성 PTH가 약 50% 감소하고 혈청 칼슘 수치는 약 0.3~0.5mg/dL 상승할 것으로 예상합니다. 현재 1상 임상시험이 진행 중입니다. 표준적인 단회 용량 증량 및 다회 용량 증량 설계입니다. 호주에서 진행되고 있습니다. 무엇보다 안전성과 내약성이 우선입니다. 저희가 중요하게 살펴보는 항목들입니다. 앞서 말씀드린 약동학(PK), 그리고 두 가지 핵심 바이오마커인 내인성 PTH와 칼슘입니다.

이 화합물은 임상시험의 단회 용량 증량(SAD) 부분에서 반감기가 약 3~4일인 것으로 나타났습니다. 정상 상태의 용량 수준에 근접할 수 있도록 다회 용량 증량 부분의 투여 기간을 14일로 연장했습니다. 앞서 말씀드린 것처럼, PTH가 약 50% 감소하고 칼슘은 약 0.5 정도 상승하는 수준의 변화를 기대하고 있습니다. 이 결과는 1분기에 나올 것으로 예상합니다. 두 번째 프로그램은 새롭게 시작한 프로그램으로, 갑상선자극호르몬 수용체를 표적으로 하는 그레이브스병 치료제 개발입니다. 이 수용체는 그레이브스병의 핵심에 있는 수용체입니다. 그레이브스병 환자에게는 이 수용체에 결합해 활성화하는 자가항체가 생기며, 이러한 작용은 갑상선과 눈 뒤쪽에서 모두 나타납니다.

그 결과 그레이브스병과 갑상선안병증의 변화가 발생합니다. 이 수용체는 상당히 큰 구조적 변화를 겪습니다. 세포 외 도메인이 매우 큰 것을 보실 수 있습니다. 서로 다른 두 가지 구조를 보여드리고 있습니다. 파란색은 비활성 구조이고 자홍색은 활성 구조입니다. SEP-204는 막관통 도메인에 결합해 수용체의 활성화를 막습니다. 자가항체가 수용체에 결합한 경우에도 이를 차단할 수 있다는 점이 고무적입니다. SEP-204는 저희가 개발 후보물질로 선정한 약물입니다. 강력한 경구용 저분자 화합물입니다. 그레이브스병 환자 유래 항체가 존재하는 상황에서도 이 수용체를 억제하는 효과를 입증했습니다. 이 약물은 해당 수용체에 대한 선택성이 매우 높습니다. 이와 밀접하게 관련된 수용체로 FSHR과 LHR, 두 가지가 있습니다. 이들은 생식 호르몬 수용체입니다. 그레이브스병은 주로 가임기 여성에게 발생하는 질환이므로, 다른 수용체가 활성화되는 것을 막고자 합니다. 죄송합니다. 다른 수용체가 억제되는 것을 막고자 합니다.

선택성은 1,000배를 넘을 정도로 매우 높으며, 건강한 동물인 생쥐, 랫트, 개, 원숭이에서 강력한 약동학·약력학 데이터를 확보했습니다. 오늘 이 모든 내용을 말씀드릴 시간은 없습니다. 건강한 동물에서 나타날 것으로 예상하는 결과는 PTH 프로그램과 약간 반대라고 생각하시면 됩니다. TSH 수치가 상승한 뒤, 일정한 역치에 도달하면 갑상선 호르몬 수치가 감소하기 시작합니다. 이 화합물은 의약품으로서의 특성이 매우 우수합니다. 사람에서 반감기는 약 20~40일일 것으로 예상하고 있습니다. 랫트와 개를 대상으로 한 GLP 독성시험을 완료했으며, 이 후보물질도 내년 1분기에 임상시험에 진입하기를 기대하고 있습니다. 데이터를 조금 보여드리겠습니다. 이 데이터는 바로 지난주 미국갑상선학회 학술대회에서 발표됐습니다.

사람 환자에서 유래한 항체를 랫트에 투여한 연구입니다. 그레이브스병 환자의 항체입니다. 204를 투여하기 18시간 전에 이 항체를 랫트에 투여하면, 오른쪽 위 그래프에서 보시듯 갑상선 T4 호르몬 수치가 상승합니다. 이후 랫트에 하루 두 번씩 1, 3, 10mg/kg의 세 가지 용량을 투여해 연구했습니다. 사람에게는 하루 한 번 투여하는 약물이 될 것으로 생각합니다. 중간 용량과 저용량, 즉 두 가지 낮은 용량에서는 갑상선 호르몬 수치가 정상화되는 반면, 고용량에서는 수치가 억제되는 것을 확인할 수 있습니다. 이는 저희가 예상했던 결과와 대체로 일치합니다. 이 결과는 환자를 대상으로 할 때 용량 선택의 여지가 있을 수 있다는 점을 점점 더 시사합니다.

저희가 원하는 바에 따라 갑상선 호르몬 수치를 정상화하는 용량을 투여하거나 완전히 억제하는 용량을 투여할 수 있기를 바랍니다. 마지막 데이터는 생쥐 모델에서 나온 것입니다. 그레이브스병 항체를 만성적으로 투여한 모델로, 현재 6주 동안 투여했습니다. 실제로는 총 8주 동안 투여했고, 6주째에는 그레이브스병 표현형이 나타났습니다. 갑상선과 안구 뒤쪽에 변화가 나타났습니다. 갑상선 조직 사진을 살펴보면 그레이브스병 생쥐에서 뚜렷한 변화가 나타났으며, 약물 투여로 그 변화가 되돌아갔습니다. 조직학적 변화가 나타났고 갑상선 크기도 정상화되기 시작했으며, 이 그레이브스병 생쥐에서는 안구돌출도 발생했습니다. 이는 사실상 갑상선안병증의 생쥐 모델입니다. 저희가 자체적으로 개발한 새로운 모델입니다.

가운데 사진에서 눈이 뚜렷하게 돌출된 것을 볼 수 있고, 이 증상이 일부 개선되는 것도 확인할 수 있습니다. 저희가 고무적으로 생각하는 데이터이며, 주요 전임상 결과는 이미 요약해 드린 것 같습니다. 말씀드린 것처럼, 가까운 시일 내에 임상 단계에 진입하기를 기대하고 있습니다. 여기서 잠시 멈추고 파이프라인 차트를 띄워 두면 될 것 같습니다.

좋습니다. TSHR에 관해 한 가지 더 여쭙겠습니다. 해당 데이터 세트에 활성 대조약이 포함된 것 같은데요. K1-70이 왜 중요한지 청중 여러분께 설명해 주실 수 있을까요?