섀턱 랩 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

저도 기쁩니다. 감사합니다, 프라카르.

물론입니다. 샤턱은 DR3로 알려진 면역 수용체 차단에만 전념하고 있습니다. 많은 분들이 DR3의 유일한 리간드인 TL1A에 더 익숙하실 것입니다. 여러 회사가 TL1A 차단 항체를 개발했으며, 현재 이 분야의 선두주자는 머크, 로슈, 사노피입니다. 이 축에 대한 기대감은 처음에 궤양성 대장염과 크론병에 대한 3가지 항체의 2상 효능 데이터에서 나왔으며, 이 데이터는 이 축 차단이 해당 질환에서 승인된 다른 치료제보다 우수할 수 있음을 시사했습니다. 이제 머크로부터 이 계열이 염증성 장질환뿐 아니라 피부 질환인 화농성 한선염에서도 처음으로 활성 증거가 있다는 보고를 받았습니다.

현재까지 저희는 TL1A의 수용체인 DR3를 차단하는 항체를 공개한 유일한 회사입니다. 수용체를 표적으로 하는 데에는 두 가지 근본적인 이점이 있어 더 높은 효능으로 이어질 수 있습니다. 첫째는 DR3가 이 축에서 더 안정적으로 발현되는 표적이라는 점입니다. 둘째는 모든 항-TL1A 항체가 매우 높은 항약물항체 발생률을 보이는데, 이는 항체 설계가 아니라 TL1A 자체가 표적이기 때문입니다.

네, 저희가 자주 받는 질문입니다. 두 가지 근본적인 이유가 있다고 생각합니다. 첫 번째는 이 축을 오랜 기간 연구해온 학계의 역사가 매우 제한적이라는 점입니다. 2000년대 초반에 TL1A 차단 항체를 처음 개발한 회사는 휴먼 지놈 사이언스(Human Genome Sciences)였습니다. 그들이 개발했을 때, 그 항체 일부를 두 명의 학자에게 보냈습니다. 한 명은 스테프 타르간(Steph Targan), 다른 한 명은 파비오 코미넬리(Fabio Cominelli)였습니다. 스테프 타르간은 이후 프로메테우스(Prometheus)의 과학적 창립자가 되었고, 그가 처음 HGS 항체를 경험한 것이 TL1A에 계속 집중하게 된 선택에 크게 기여했을 가능성이 큽니다. 또한, 개념 증명도 오늘날 거의 모든 사람이 이 축에 대해 알고 있는 것처럼 보이지만, 매우 최근에야 이루어졌습니다.

프로메테우스의 2상 데이터가 나온 몇 년 전까지는, 우리가 가진 것은 테바(Teva)의 천식 항체 임상 실패 사례뿐이었습니다. 또 다른 이유는, 분명히 우리가 자주 보는 현상인데, 어떤 것이 효과가 있으면 그 효과에 집중하는 군중 심리가 생긴다는 점입니다. 또 다른 이유는 TL1A에 비해 좋은 DR3 차단 항체를 만드는 것이 훨씬 더 큰 공학적 도전이라는 점입니다. 그 이유는 TL1A 차단 항체를 만들 때는 TL1A가 DR3에 결합하는 것을 입체적으로 방해하기만 하면 되기 때문입니다.

하지만 DR3 차단 항체를 만들 때는 항체가 DR3의 두 소단위를 교차 결합할 수 있고, DR3 자체가 신호를 전달하기 때문에 잘못된 에피토프, 잘못된 친화도, 잘못된 Fc 공학이 적용되면 항체가 DR3의 잔여 작용을 유발할 수 있어 매우 신중하게 공학 설계를 해야 합니다.

네, 저희 관점은 우선 TL1A 항체가 효과가 있는 모든 곳에서 DR3 차단이 더 나은 효과를 낼 것이라는 점입니다. 한 가지 측면은 표적 안정성과 관련이 있습니다. 제가 언급했듯이, DR3는 림프구와 내피세포에 지속적으로 발현됩니다. 림프구가 운명 결정을 거쳐 DR3를 켜기로 하면, 그 세포는 다시는 DR3를 끄지 않습니다. 따라서 차단하면 계속 차단된 상태로 유지됩니다. 반면 TL1A는 지속적으로 발현되지 않습니다. 조직에 상주하는 항원 제시 세포에 의해 유도되는 리간드입니다. TL1A는 짧은 펄스로 켜졌다 꺼졌다 합니다. 즉, TL1A를 차단하려고 할 때 움직이는 목표물을 쫓는 것과 같습니다.

이 때문에 모든 TL1A 항체들은 3상 임상시험에서 매우 높은 용량을 사용하고 있는데, 이는 혈청 내 농도를 매우 높게 유지해야 빠르게 순환하는 표적을 조직 내로 적극적으로 끌어들여 항체가 효과적으로 작용할 수 있기 때문입니다. 반면 DR3를 차단하는 경우에는 이런 동역학적 싸움을 할 필요가 없습니다. 또 다른 이유는 ADA와 관련이 있습니다. 앞서 말씀드렸듯이, 이 모든 항체들은 ADA 발생률이 매우 높습니다. 저희는 시간이 지남에 따라 빠른 제거를 초래하는 데이터를 발표했으며, 빠른 제거는 효능 감소로 이어집니다. 이 때문에 TL1A 항체들은 유도기에서 유지기로 갈수록 임상적 관해가 누적되지 않는 것입니다.