모더나 Study update

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안녕하세요. 오늘 함께해 주셔서 감사합니다. 오늘은 암 환자들에게 매우 뜻깊은 날입니다. 오늘은 암 면역학자들에게도 모더나에도 매우 뜻깊은 날입니다. 먼저 미래예측진술을 말씀드리겠습니다. 오늘은 인피스마린에 대한 간략한 배경 설명부터 시작하겠습니다. 그런 다음 박사님을 모시겠습니다. 인드라패스 001의 책임 연구자였으며 오늘 훌륭한 발표를 해주신 드라지나 롱 박사님을 모시고, 발표 내용을 다시 한번 짚어보겠습니다. 마지막으로 몇 가지 마무리 말씀을 드린 뒤, 흑색종 분야의 세계적인 전문가 두 분을 모시겠습니다. 인드라패스 001의 선임 저자이신 아시에르토 교수님과 흑색종 전문가이자 암 면역치료 분야의 세계적인 권위자이신 리바스 교수님입니다. 면역 감시는 암세포에서 형성되는 신생항원을 감지해 새롭게 출현하는 암세포를 억제합니다. 이러한 신생항원은 배액되거나 운반되어 국소 림프절로 이동합니다. 신생항원은 항원제시세포에서 처리된 뒤 세포 표면으로 이동해 T세포에 제시됩니다.

이러한 신생항원을 인식하는 T세포는 활성화되어 온몸을 순환하며 암세포를 찾아 제거합니다. 하지만 아시다시피 암은 면역 감시를 피해 갈 수 있습니다. 암에 신생항원이 충분하지 않거나 신생항원이 방출되지 않거나 림프절로 운반되지 않는 경우가 있습니다. 항원제시세포가 이를 처리하지 못하거나 세포 표면에 제시하지 못할 수 있습니다. T세포가 충분히 활성화되지 않거나 탈진 상태에 빠질 수 있습니다. 면역관문은 T세포에 작용하며, 항PD-1 및 PD-L1은 T세포의 탈진 상태를 되돌립니다. 항CTLA-4는 T세포 활성화의 문턱을 낮춥니다. 그러나 이들은 T세포에만 작용하며, 해당 림프절에 존재하는 신생항원의 종류와 양에 따라 효과가 제한됩니다. 오늘 공개된 3상 데이터에서 보셨듯이, 티스마란은 완전히 다른 기전을 갖고 있습니다. 신생항원 제시를 최적화합니다. 어떻게 그렇게 할까요? 먼저 환자에게서 종양을 채취한 뒤, 알고리즘을 사용해 가장 유망한 신생항원을 선별합니다. 그 신생항원들을 mRNA 지질 나노입자에 담아 환자의 근육에 주사합니다. 이제 비인간 영장류와 설치류를 대상으로 한 연구를 통해, mRNA 지질 나노입자를 근육에 주사하면 주변 림프절로 이동해 항원제시세포와 수지상세포에 흡수된다는 사실을 알고 있습니다.

RNA는 단백질로 발현되며, 티스마란의 신생항원 단백질은 세포 표면에 제시될 수 있습니다. 따라서 티스마란이 매우 강력하다고 생각하는 이유와 관련해 기억해야 할 중요한 점은 세 가지입니다. 첫째, 필요한 세포에서 신생항원이 높은 수준으로 발현된다는 점입니다. 항원제시세포와 수지상세포에서 그렇습니다. 둘째, 이곳은 최적의 환경이 아닙니다. 종양의 면역억제성 미세환경과는 거리가 멉니다. 셋째, CD4 및 CD8 T세포가 활성화되고 수지상세포가 활성화되며 사이토카인이 방출되기 때문에, 다기능성 CD4 및 CD8 T세포를 생성하기에 완벽한 환경이 조성됩니다. 이러한 내용 중 일부를 뒷받침하는 중개 연구 데이터도 보유하고 있습니다. 불과 몇 달 전인 2026년 미국임상종양학회로 말씀드리면, 그곳에서 2상 데이터를 발표했습니다. 먼저 몇 년 전에 발표된 초기 2상 데이터에 주목해 주시기 바랍니다. 오늘날 인트라패스 001과 추적 관찰 기간이 동일했던 1차 분석 당시의 위험비를 떠올려 보시면, 위험비는 0.561이었습니다. 1차 분석 당시 0.561이었습니다. 몇 달 전 보여드린 것처럼 추적 관찰 기간이 길어지면서 위험비는 0.51로 개선됐습니다.

그렇다면 위험비는 왜 개선됐을까요? 카플란-마이어 곡선의 형태를 살펴보면 이를 확인할 수 있습니다. 처음 6개월 동안에는 왼쪽에서 카플란-마이어 곡선들이 겹쳐 있습니다. 그리고 오늘 들으셨듯이, 박사님으로부터 롱 박사님 말씀처럼, 이는 부분적으로 인티스마란을 생산하는 데 몇 주가 걸리고, 이후 면역 체계가 활성화되는 데도 몇 주에서 한 달 정도 걸리기 때문입니다. 6개월 시점에 곡선이 서로 벌어지며, 결국 계속 분리된 상태를 유지할 것으로 알고 있습니다. 그러나 일차 분석에서 첫 6개월은 전체 카플란-마이어 곡선의 약 4분의 1을 차지합니다. 첫 6개월 동안의 위험비는 1이며, 해당 곡선의 4분의 1을 차지합니다. 더 긴 5년 추적 관찰에서도 첫 6개월의 위험비가 1이라는 점은 여전히 동일하지만, 이제 최대 60개월까지 추적 관찰했습니다. 따라서 초기 6개월은 전체 위험비에서 일부를 차지합니다. 그래서 저희는 구간별 분석을 실시하기로 사전에 명시했습니다. 6개월 시점에, 이 부분은 박사님께서 말씀해 주실 텐데요. 롱 박사님이 발표 중에 말씀하실 겁니다. 하지만 오늘 들으시게 될 내용과 일차 위험비가 사실상 동일했다는 점을 기억하는 것이 매우 중요하다고 생각합니다. 0.5, 61입니다. 이러한 분석 결과와 3상 데이터가 이러한 이유로 계속 개선될 것으로 믿고 있습니다.

티스마란은 앞서 말씀드렸듯이 T세포를 활성화하므로, 말초혈액에서 새로운 T세포 클론이 관찰될 것으로 예상해야 합니다. 이 그림에서 y축은 혈액에서 검출한 새로운 T세포의 총수를 나타내고, x축은 네 가지 시점을 나타냅니다. 기준 시점, 펨브롤리주맙 선행 투여 후, 티스마란 투여 직전인 5주기 시점(티스마란 치료 요법의 중간 시점), 그리고 추적 관찰 시점입니다. 이는 티스마란과 펨브롤리주맙 병용 요법을 펨브롤리주맙 단독 요법과 비교한 2상 시험입니다. 첫 번째 구간에서는 두 치료군의 그래프가 겹쳐 있는 것을 확인할 수 있습니다. 두 환자군 모두 펨브롤리주맙을 투여받고 있기 때문에, 예상할 수 있는 결과입니다. 그러나 티스마란 투여가 시작되면 병용 요법의 곡선은 계속 상승합니다. 대조군보다 더 많은 신규 T세포 클론이 생성됩니다. 이로 인해 저희가 제기했던 질문으로 이어집니다. 신규 T세포 클론의 수준이 높을수록 임상적 이점과 연관이 있을까요? 이론적으로는 병용군에서 이러한 현상이 가장 뚜렷하게 나타나야 합니다. 그리고 실제로 바로 그런 결과가 나타났습니다.

따라서 y축은 고유 클론의 수이고, x축은 이전과 동일합니다. 왼쪽은 병용군이고, 오른쪽은 펨브롤리주맙군입니다. 이제 환자들을 두 그룹으로 나눴습니다. 즉, 재발이 없어 혜택을 본 환자들과, 말하자면 혜택을 보지 못해 재발한 환자들로 나눴으며, 이를 두 군 모두에 대해 실시했습니다. 병용군에서 재발이 없었던 환자들, 즉 위쪽에 표시된 환자들을 보시면 새로운 T세포 클론이 계속 증가하는 것을 확인하실 수 있습니다. 치료 기간 동안 그렇습니다. 반면 재발한 환자들의 경우에는 증가세가 정체됐습니다. 펨브롤리주맙군에서는 처음에는 증가하다가 이후 정체됩니다. 따라서 이는 새로운 T세포 클론의 수와 임상적 혜택 사이에 기전적으로 연관성이 있음을 보여주는 근거입니다. 이들은 새로운 T세포 클론이지만, 이 클론들이 인티스마란 약물 제품과 관련이 있는지는 알 수 없습니다. T세포를 신생항원과 매칭하는 일은 조금 더 복잡하지만, 저희는 7명의 환자에서 이를 해낼 수 있었습니다. 이를 위해서는 일반적인 정기 혈액검사 때 채혈하는 양보다 훨씬 많은 혈액이 필요합니다. 그래서 저희는 환자 7명의 동의를 받고, 이들의 T세포를 환자들이 카세트에서 전달받은 34개의 신생항원과 매칭했습니다.

그리고 저희가 확인한 결과, 카세트에 포함된 34개의 신생항원 중 평균적으로 3개당 1개가 면역원성을 보였습니다. 즉, 해당 신생항원 펩타이드에 특이적으로 반응하는 새로운 T세포를 혈액 내에서 유도합니다. 그 비율은 약 1개에서 18개까지 다양합니다. 흥미롭게도 여기에는 CD4 T세포와 CD8 T세포가 모두 포함됩니다. 그런 다음 이 T세포의 표현형을 더 자세히 규명하고자 했습니다. 그리고 이것이 한 가지 사례임을 확인했습니다. 이는 환자 3의 신생항원 14를 인식하는 CD8 T세포와 신생항원 27을 인식하는 CD4 T세포입니다. 그리고 유세포 분석으로 표현형을 분석해 보면, 두 T세포 클론 모두 다기능성임을 확인할 수 있습니다. 이들은 서로 다른 종류의 사이토카인을 생성합니다. 또한 세포독성 표현형의 표지자도 가지고 있어, 암세포를 공격해 죽일 준비가 되어 있다는 의미입니다. 해당 신생항원을 인식하는 T세포를 클로닝할 수 있었기 때문에, 저희는 T세포 수용체 서열을 확보했습니다. 그리고 전혈로 돌아가 치료 기간 동안 해당 T세포의 빈도나 비율을 추적할 수 있었습니다. 아래쪽의 시간대는 동일합니다. 스크리닝을 거친 뒤 펨브롤리주맙 투여를 시작하고, 중간에는 인티스마란 요법을 진행한 후 마지막 단계로 이어집니다.

이 세 가지 사례에서 보시게 될 내용은 모든 T세포 클론이 펨브롤리주맙 투여 기간이 아니라 인티스마란 투여 후에만 나타난다는 점입니다. 그리고 대부분은 치료 기간 내내 계속 상승한 상태를 유지합니다. 면역학자분들을 위해 덧붙이자면, 잘 알려진 흥미로운 특징 중 하나는 일반적으로 여러 T세포 클론이 동일한 신생항원 펩타이드를 인식할 수 있다는 점입니다. 그럼 이제 닥터를 모시겠습니다. 인터패스 001에 대한 발표를 이어가도록 모시겠습니다. 이후 제가 다시 돌아와 마무리 말씀을 몇 가지 드리겠습니다. 넘어지지 않도록 이쪽으로 올라와 주십시오. 좋습니다. 감사합니다. 다음 화면으로 넘기려면 이 버튼을 누르시면 됩니다.

이상하네요. 좋습니다. 감사합니다. 감사합니다.

이 데이터를 다시 발표하게 되어 기쁩니다. 좀 더 규모가 작고 편안한 분위기의 청중 앞에서요. 그래서 암 치료에 혁신적인 변화를 가져올 수 있는 연구 결과를 발표하게 되어 진심으로 영광입니다. 이번 연구는 인티스마란과 펨브롤리주맙을 병용하는 3상 무작위 임상시험입니다. 이번 연구는 2B기부터 4기까지의 흑색종 보조요법으로 인티스마란을 사용한 INT 치료와 펨브롤리주맙 단독요법을 비교합니다. 지금 안경은 없지만, 이 슬라이드는 보입니다. 제가 그렇게까지 눈이 나쁜 건 아닙니다. 그리고 공동 연구자들을 대신해 이 내용을 발표하고 있습니다. 전 세계 157개 기관과 각 기관의 모든 연구팀이 참여했습니다. 다음은 제가 공개해야 할 사항입니다. 흑색종 환자에게 항PD-1 단독요법을 보조요법으로 투여하면 임상적 이점이 있다는 것은 이미 알려져 있습니다. 이는 분명합니다. 여기에는 3기 절제 흑색종과 2기 절제 흑색종의 두 곡선이 제시되어 있습니다. 2B기입니다. 빨간색 곡선은 위약군입니다. 파란색 곡선은 펨브롤리주맙 단독요법군입니다. 그럼에도 불구하고, 두 치료법은 임상적으로 상당한 이점을 제공하고 치료 분야를 완전히 바꿔 놓았지만, 5년 시점에 재발하거나 사망하는 환자가 여전히 각각 44%와 33%에 달합니다.

따라서 흑색종 분야에서는 사망률을 0으로 낮추고 암을 완치하기 위해 아직 해야 할 일이 많다는 것을 알 수 있습니다. 물론 저희가 이 문제를 해결하기 위해 노력하지 않았던 것은 아닙니다. 이 세 건은 항PD-1 치료제와 세 가지 서로 다른 체크포인트인 CTLA-4, LAG-3, 항TIGIT을 각각 병용한 획기적인 3상 임상시험으로, 모두 부정적인 결과를 보였습니다. 따라서 보조요법에서는 항PD-1을 넘어서는 개선이 전혀 없었습니다. 죄송합니다. 다시 돌아가 보겠습니다. 오늘 제가 말씀드린 내용은 종양학계에 우리가 어떻게 여기까지 오게 되었는지, 2026년 현재에 이르기까지의 과정을 되돌아보자고 제안하는 것이었습니다. 면역학과 암 생물학 분야에서는 100년이 넘는 연구가 이어져 왔고, 특히 지난 60년 동안 기술 혁신도 크게 이루어졌습니다. 따라서 오늘날 티스마란의 현황을 살펴보면, 과학적으로 매우 중요한 발전이 세 가지 있습니다. 첫째, 신생항원이 존재한다는 사실이 1980년대에 발견되었습니다. 이는 각 개인의 종양에서만 발견되는 고유한 돌연변이입니다. 신생항원은 해당 개인의 정상 세포에서는 발견되지 않으며, 다른 사람의 암에서도 발견되지 않습니다. 그렇다면 이렇게 고유한 신생항원이 해당 환자의 면역계에 이물질로 인식될 수 있는지라는 의문이 생깁니다.

두 번째 주요 과학적 진전은 차세대 염기서열 분석을 기반으로 합니다. 이는 종양의 염기서열을 신속하게 분석하고, 계산 알고리즘을 활용해 어떤 신생항원이 가장 강력한 항종양 반응을 유도할 것으로 생각되거나 예측되는지 식별하고 우선순위를 정하는 능력입니다. 그리고 세 번째는 신속한 처리를 위해 구축된 플랫폼입니다. 그리고 이는 하나의 mRNA 가닥에 여러 항원을 포함할 수 있다는 점입니다. 또한 이러한 단백질에 대해 강력한 CD4 및 CD8 종양 반응이 입증되었습니다. 이는 지질 나노입자에 감싸여 있습니다. 환자에게 주입되며, 따라서 전체적으로 매우 신속한 맞춤형 제조 공정으로, 티스마란에서 저희에게 제공됩니다. 앞서 들으신 것처럼, 티스마란은 최대 34개의 신생항원을 암호화합니다. 이는 환자 개개인의 종양 변이체군, 즉 저희가 ‘종양 뮤타놈’이라고 부르는 것과 환자의 HLA 유형을 기반으로 합니다. 티스마란의 작업 흐름은 종양 조직과 혈액 채취부터 환자 투여에 이르기까지 표준화되어 있으며, 6~8주가 걸립니다. 작용 기전을 설명하는 슬라이드인데, 애니메이션이 없어 다소 복잡해 보입니다. 이 약물은 근육 내 주사로 투여됩니다. 그런 다음 mRNA는 주변의 다양한 세포에 흡수됩니다.