코버스 파마슈티컬스 홀딩스 Study result

오늘 아침 이 자리에 함께해 주신 모든 분들께 인사드립니다. 참석해 주셔서 감사합니다. 하롤드 베이즈 박사님을 환영합니다. 베이즈 교수님은 내분비학과 내과 전문의 자격을 보유하고 계십니다. 여러 과학 및 의학 협회와 펠로우십의 회원이기도 합니다. 또한 루이빌 대사 및 죽상동맥경화 연구센터, 즉 먼로 생물의학 연구소의 의학 책임자이며, 루이빌 의과대학의 임상 부교수로 재직 중입니다. 1상부터 4상 임상시험까지 700건 이상의 연구에서 연구자로 활동한 경력이 있습니다. 비만 의학 협회의 최고 과학 책임자이며, 비만 의학 협회 저널인 Obesity Pillars®의 편집장입니다. 약 400편의 동료 검토 과학 논문과 책 챕터, 주요 학술회의에서 수백 건의 초록을 집필하거나 기여한 바 있습니다.

여러 과학상을 수상하기도 했습니다. 베이즈 박사님, 참석해 주셔서 감사합니다. 저희 연구에 참여해 주셔서 감사합니다. 진심으로 감사드립니다. 그럼 함께 데이터를 살펴보겠습니다. 이 프로젝트의 시작부터 가장 큰 질문은, 경쟁력 있는 체중 감량 효과를 가진 안전하고 내약성 좋은 CB1 역작용제를 인크레틴 치료제와 비교하여 설계할 수 있느냐는 것이었습니다. 분명히 그 안에는 많은 의미가 담겨 있습니다. 근본적으로 이 질문은 본질적으로 엔지니어링의 문제였습니다. 이것은 새로운 타깃이 아닙니다. 지난 3년간 저희가 이와 관련해 말씀드린 적이 있거나 문헌에 익숙하신 분들은 이 GPCR, 즉 칸나비노이드 타입 1 수용체가 거의 30년 가까이 광범위하게 연구되어 왔다는 것을 아실 것입니다.

우리는 이 수용체가 어디에 존재하는지, 무엇을 하는지, 그리고 대사에서 어떤 역할을 하는지에 대해 엄청난 양의 정보를 가지고 있습니다. 항상 제기되었던 질문은 오히려, 첫 세대 CB1 역작용제와 관련된 문제들을 우리가 엔지니어링으로 해결할 수 있느냐는 것이었습니다. 20년 전, 베이즈 박사님과 제가 조금 후에 말씀드리겠지만, 20년 전 이 메커니즘은 비만과 관련 질환에 대해 매우 주목받는 작용 기전이었습니다. 여러 대형 제약사들이 이 메커니즘에 집중했지만, 뇌에서의 CB1 역작용을 목표로 했습니다. 이들은 뇌 침투력이 매우 높은 CB1 역작용제들이었습니다. 그 계열 약물의 부상과 이후 퇴조 이후, 새로운 시도가 시작되었고, 뇌에서의 작용을 배제하고 CB1이 대사에 관여하는 말초 기관에 집중하는 아이디어가 나왔습니다.

저희 화합물 CRB-913의 독특한 점은 매우 말초에 제한된 CB1 역작용제라는 것입니다. 비교를 위해 말씀드리면, 저희는 예를 들어 구세대 CB1 약물인 리모나반트의 뇌 내 농도의 약 2% 수준에 불과합니다. 또는 최근 노보 노디스크에서 중단된 CB1 역작용제인 몬루나반트와 비교하면, 저희는 그 약물보다 뇌 침투력이 15배 낮습니다. 이 분야에서 지금까지 부족했던 것은 진정으로 말초에 제한된 화합물, 즉 도구가 없었다는 점입니다. 오늘 여러분께 보여드릴 내용을 요약하면 다음과 같습니다. CANYON-1은 CRB-913의 안전성과 효능, 아니 안전성을 우선으로 평가한 1-B상 연구입니다. 미국 내 15개 기관에서 254명의 환자가 등록되었습니다.

이 임상은 미국 내 비만 환자 인구를 잘 대표하며, 평균 BMI는 37, 여성 비율은 71%였습니다. 최고 용량인 하루 60밀리그램 CRB-913 투여 시 2주 만에 평균 5% 체중 감량이 나타났으며, 체중 감량이 멈출 기미는 보이지 않았습니다. 최고 용량을 완료한 모든 참가자가 체중 감량을 경험했습니다. 물론, 동등하게 중요한 점은 나타난 안전성 및 내약성 프로파일이 특히 경구용 GLP-1제와 비교했을 때 위장관 내약성이 우수한 것으로 보인다는 점입니다. 가장 중요한 것은 정신과적 이상반응이 GLP-1 계열과 대체로 유사하며, 구세대 CB1 역작용제나 몬자로와는 현저히 다르다는 점입니다. 이것은 연구 설계의 매우 간단한 도식입니다.

이 연구는 비만에서 3가지 용량과 위약을 포함한 완전히 일반적인 초기 개념 증명 용량 탐색 연구이며, 2주간의 증량 기간을 사용하는데, 이는 초기 단계 연구에서 꽤 표준적인 방식입니다. 이것은 기초 인구통계 자료이며, 예상하셨겠지만, 그리고 미국 기반의 다른 많은 연구들에서 보셨듯이, 최종적으로 연구에 참여한 평균 환자는 여성이고, 일반적으로 중년이며, 체중은 약 100킬로그램 이상, BMI는 약 37 정도였습니다. 효과부터 시작하겠습니다. 이 질문의 핵심은 실제로 여전히 효과가 있느냐 하는 점입니다. 뇌에서 CB1 역작용제를 제외하면서도 효과를 유지할 수 있느냐는 것입니다.

그 첫 번째 신호는 몬자로에서 나타났지만, 뇌에서 훨씬 더 극단적이거나 뚜렷한 제외가 몬자로에서 본 것과 같은 유형의 효과를 낳았다는 점에 매우 기쁩니다. 먼저 매우 안정적인 위약군을 보여드리겠습니다. 그 다음으로는 탐색한 3가지 용량 간에 명확한 구분이 있는 매우 만족스러운 용량 반응이 나타납니다. 보시다시피 세 가지 용량 모두 위약 대비 통계적으로 유의미했습니다. 증량이 진행됨에 따라 용량 간에 좋은 구분이 나타납니다. GLP-1 증량 방식과 매우 유사하게, 처음에는 모든 환자가 낮은 용량을 투여받고 시간이 지남에 따라 점점 더 많은 환자가 높은 용량을 경험하게 된다는 점을 상기시켜 드립니다.

중요하게도 12주 기간 동안 효과가 정체되는 징후는 전혀 없습니다. 이는 저희에게 매우 만족스러운 결과입니다. 최고 용량에서 관찰된 평균 체중 감량 추정치는 5%였습니다. 또 다른 흔한 분석 방법은 임계값 분석입니다. 즉, 12주 후에 몇 명의 환자가 특정 체중 감량을 달성했는지 보는 것입니다. 이것은 짧은 연구임을 다시 한 번 말씀드립니다. 단지 12주 연구입니다. 최근 GLP-1 관련 체중 감량 연구들에서 보셨듯이, 대부분의 환자가 일정량의 체중을 감량했고, 임계값을 높여가면서 용량 간의 실제 차이가 나타나는 점이 매우 기쁩니다. 12주 동안 체중의 7.5% 이상을 감량한 환자가 한 자릿수 후반에 달했는데, 이는 물론 매우 고무적인 결과입니다.

연구에서 가장 큰 체중 감량은 60밀리그램 그룹에서 나타났으며, 한 개인이 체중의 13% 이상을 감량했습니다. 분명히 특이치이지만, 이런 결과를 보는 것은 항상 반갑습니다. 물론 이 슬라이드에는 주의사항이 있습니다. 이는 교차 시험 비교이기 때문에 신중하게 접근해야 합니다. 그럼에도 불구하고, 12주 동안 5% 체중 감량이 경구용 GLP-1과 비교했을 때 어떤 모습인지에 대한 감을 어느 정도 제공합니다. 결국 효능 측면에서 가장 관련 있는 비교는 일일 정제와 일일 정제 간의 비교입니다. 지금까지 나타난 결과를 보면 경구용 GLP-1과 비슷한 수준으로 보인다고 말씀드릴 수 있습니다.

물론 다시 한 번 강조하지만, 이것은 GLP-1이 아닙니다. 인크레틴 표적 약물이 아닙니다. CB1은 인크레틴 슈퍼패밀리에 속하지 않습니다. 완전히 독립적이고 전혀 다른 표적으로, 매우 다른 작용을 합니다. 따라서 CRB-913과 함께 체중 감량 측면에서 궁극적으로 어떤 결과를 낼 수 있을지 여정을 시작하면서 매우 만족스럽고 고무적인 결과라고 생각합니다. 물론 이 이야기는 효능에 관한 것이 아닙니다. 정말 중요한 것은 안전성입니다. CB1 역작용제는 수십 년간 체중 감량을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 문제는 첫 세대 약물과 모놀루나반트가 겪었던 안전성 문제를 우리가 얼마나 해결했느냐 하는 점입니다. 이 슬라이드는 발생할 수 있는 최악의 부작용에 초점을 맞추고 있습니다. 즉, 중증 TEAE와 심각한 TEAE, 그리고 이에 상응하는 TRAE입니다.

중증 TEAE는 매우 적었습니다. 그 중 정신과적 또는 위장관 관련 부작용은 전혀 없었는데, 이는 매우 고무적인 결과입니다. 치료 관련 부작용인 심각한 TEAE도 매우, 매우 적었습니다. 치료 관련 부작용, 즉 치료의 결과로 판단된 부작용을 살펴보면 상황이 더욱 개선됩니다. 40밀리그램 용량에서 심각한 치료 관련 부작용은 단 한 건, 두통이 전부였습니다. 어느 코호트에서도 심각한 치료 관련 부작용은 전혀 없었습니다. 마지막으로, 부작용으로 인한 치료 중단을 살펴보겠습니다. 모든 부작용으로 인한 치료 중단 비율은 3.1%에서 13%까지 다양했습니다. 플라시보 그룹에서도 이러한 중단 사례가 있음을 확인할 수 있습니다. 이 연구는 명백히 이중맹검, 위약대조 연구입니다. 환자와 의사 모두가 활성 약물인지 위약인지 알지 못합니다.

치료 중단을 유발한 부작용 유형을 더 자세히 살펴보면, 정신과적 부작용도 일부 있었지만, 모두 심각하거나 중증은 아니었습니다. 모두 경증 또는 중등도 수준이었습니다. 예를 들어, 위약 그룹에서도 그러한 사례가 한 건 있었습니다. 이 환자는 자신이 또는 평가에 의해 위약 복용 중 정신과적 부작용으로 치료를 중단한 것으로 판단되었습니다. 소화기계 부작용으로 인한 치료 중단은 더욱 적었습니다. 부작용 여부와 관계없이 모든 원인에 의한 치료 중단 비율은 평균 약 20%로, 이는 최근 비만 연구에서 표준적인 수치입니다. 물론, 위약 그룹에서도 비슷한 수치가 나타났습니다. 이 부분을 좀 더 자세히 살펴보겠습니다.

본 연구에서 발생한 모든 정신과적 부작용에 집중해 보면, 다시 말씀드리지만 모두 경증 또는 중등도였습니다. 심각하거나 중증인 경우는 없었습니다. 다음과 같은 결과가 나타났습니다. 자살 위험성은 전혀 발견되지 않았습니다. 다행히도 우울 증상은 단 한 건만 보고되었습니다. 중등도였으며, 여기서 보고된 모든 정신과 이상반응과 마찬가지로 해당 사례는 일시적이었고 회복되었습니다. 60밀리그램 용량에서 중등도 우울 증상이 나타났습니다. 불안 수치는 위약과 마찬가지로 낮게 나타났습니다. 불안은 용량 의존적이지도 않고 위약과 특별히 다르지 않은 것으로 보입니다. 불면증도 마찬가지로 위약에서 관찰되는 것처럼 낮은 수치를 보였습니다. 마지막으로 과민성입니다. 과민성은 여기서 특징적인 증상으로 보입니다. 과민성은 모두 경미한 수준이었습니다. 과민성은 위약이 아닌 약물 투여군에서만 관찰되었습니다.