파라빌리스 메디슨스 Morgan Stanley 24th Annual Global Healthcare Conference

물론입니다. 초대해 주셔서 감사합니다.

네, 질문해 주셔서 감사합니다. 이 회사는 하버드대학교 교수인 그레그 버딘이 설립했습니다. 그는 레볼루션 메디슨스에 편입된 워프 드라이브의 기반을 만든 동일한 교수이며, 현재 레볼루션 메디슨스 제품의 기반이 되는 기술과 워프 드라이브, 그리고 그 밖의 여러 회사를 만들어 낸 인물입니다. 그가 오랫동안 고민해 온 문제는 약물화 가능성, 즉 약물화가 불가능한 표적에 관한 것이었습니다. 세포 내 단백질의 대부분에는 저분자 결합 포켓이 없습니다. 현재 우리가 사용하는 어떤 형태의 저분자든, 분해 유도제부터 공유결합 약물에 이르기까지 모두 이러한 포켓이 필요합니다. 그렇다면 어떻게 해야 할까요? 세포 내 단백질의 약 80%에는 이러한 포켓이 없습니다. 그런데 현재 업계에서 활발히 진행되는 유전학 연구와 표현형 스크리닝은 다양한 질환의 원인으로 이 80%에 해당하는 단백질 중 하나를 지목하는 경우가 많습니다. 따라서 그것이 원인이라면 사실상 방법이 없는 셈입니다.

그가 당시 제시한 원리는 다음과 같습니다. 자연은 나선형 펩타이드가 세포막 안에 자리 잡을 수 있도록 하므로, 이를 활용하면 사실상 펩타이드인 단백질을 세포 안으로 넣어 기능하게 할 수 있다는 것입니다. 이는 항체가 평평한 에피토프에 결합하는 방식과 유사합니다. 그의 가설은 포켓이 필요하지 않다는 것이었습니다. 그는 이를 바탕으로 현재 헬리콘 플랫폼이라고 부르는 펩타이드 플랫폼을 발전시켰습니다. 이 플랫폼은 펩타이드를 나선, 즉 알파 나선 형태로 유지하는 안정화 요소들로 구성되어 있어 펩타이드가 그 형태로 고정됩니다. 일단 형태가 고정되면 측쇄는 상당히 자유롭게 설계할 수 있습니다. 원하는 측쇄는 무엇이든 사용할 수 있습니다. 20가지 표준 아미노산에만 한정할 필요도 없습니다.

현재 2,000종이 넘는 서로 다른 아미노산을 사용하고 있기 때문에, 저희가 만들어낼 수 있는 펩타이드의 다양성은 천문학적입니다. 창업 이후 저희가 발견한 것은 매우 큰 데이터 세트를 구축함으로써 세포 안으로 들어가면서 동시에 기존에는 약물로 공략할 수 없었던 단백질과 결합하는 조성을 예측하는 방법이었습니다. 이것이 저희가 해결한 근본적인 문제입니다.

저는 그 정도가 매우 크다고 생각합니다. 이는 이 플랫폼이 생물학적으로 검증되었을 뿐만 아니라 비임상 독성 연구를 통해서도 검증되었고, 이제는 임상적으로도 검증되었다는 점에 대해 큰 확신을 줄 것입니다. 즉, 인체에 투여하는 이 분자가 세포 내부에 있는 표적을 찾아 세포 안으로 들어가 표적에 결합하고 작용을 방해할 수 있으며, 부작용과 약동학, 제조를 비롯해 그 단계에 도달하기 위해 충족되어야 하는 모든 요건을 적절히 관리할 수 있다는 확신을 줄 것입니다. 저희는 졸루카티드를 통해 입증된 플랫폼의 타당성에 대해 매우 긍정적으로 보고 있습니다.

네, 바로 그 점이 질문의 핵심입니다. 우선, 왜 베타-카테닌입니까? 애초에 왜 이 표적에 도전하게 되었습니까? 이 표적은 오랫동안 논의되어 왔습니다. 정확히 말하면 영원히는 아니지만, 버트 보겔스타인이 1990년에 베타-카테닌과 암의 연관성을 처음 기술한 이후부터입니다. 베타-카테닌은 P53 및 MYC와 함께 암을 암답게 만드는 주요 요소로 인식되었습니다. 이러한 단백질에 대해 무언가를 할 수 있어야 하는데, 현재로서는 파라빌리스를 통해 베타-카테닌에 대해서만 그것이 가능해졌습니다. 그렇다면 저희는 어떻게 이를 가능하게 했을까요? 애초에 왜 그렇게 어려웠던 것일까요? 베타-카테닌은 TCF라고 불리는 주요 전사인자군과 상호작용하며, 브로드 연구소와 DepMap 등 인과관계를 제시하는 여러 연구에서 바로 그 상호작용이 핵심 지점으로 지목되었습니다. 그 지점은 약물로 공략할 수 없습니다. 결합 포켓이 없기 때문입니다.

이는 또 다른 평평한 단백질과 상호작용하는 평평한 단백질입니다. 분자가 결합할 만한 곳이 전혀 없습니다. 따라서 매우 어려운 과제였습니다. 사실상 불가능했습니다. 흥미로운 일화가 하나 있는데, 제가 머크에서 연구를, 존슨앤드존슨에서 연구개발을 이끌 당시 머크와 존슨앤드존슨 모두에서 저희는 그 지점을 약물로 공략하기 위해 매우 열심히 노력했습니다. 그리고 저는 개인적으로 그 일에 두 번 실패한 경험이 있다고 생각합니다. 유쾌한 경험은 아니었습니다. 이는 제게 개인적인 동기와 성취감도 어느 정도 제공합니다.

그것이 올바르게 바라보는 방식입니다.