PROQR 테라퓨틱스 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

네, 다음 세션을 시작하겠습니다. 저는 캔터 바이오텍 팀의 스티브 시드하우스입니다. 네, 다음 세션을 시작하겠습니다. 저는 캔터 바이오텍 팀의 스티브 시드하우스입니다. 프로큐어를 환영하게 되어 매우 기쁩니다. 당연히 CEO 다니엘 드 보어와 함께하며, 오늘 아침 회사로부터 받은 업데이트에 대해 곧 질문드릴 예정입니다. 온라인과 현장에 계신 모든 분들께서 이번 대화를 들어주셔서 감사합니다. 다니엘, 오늘 아침에 발표하신 보도자료부터 시작하는 게 어떨까요? 9월 말에 주최하실 이벤트가 있다고 들었고, 임상에 들어간 새로운 더 강력한 RNA 편집 올리고에 대한 업데이트도 있으셨는데요, 보도자료를 못 보신 분들을 위해 발표하신 내용과 앞으로의 전망에 대해 다시 한 번 설명해 주실 수 있을까요?

네, 물론입니다. 우선 오늘 저희를 초대해 주셔서 감사합니다. ProQR에서 진행 중인 일부 진전 사항과 업데이트를 공유하게 되어 기쁩니다. 오늘 아침 언급하셨듯이, 저희는 보도자료를 통해 두 번째 RNA 편집 약물이 현재 임상 단계에 진입했다고 발표했습니다. 저희는 올해 6월에 긍정적인 타깃 결합 데이터를 발표한 AX810의 개선된 신속 후속 분자인 AX811의 임상 시험에서 환자 투약을 시작했습니다. 두 번째 프로그램이 임상 단계에 진입하게 되어 정말로 매우 흥미롭습니다. 이는 가까운 시일 내에 임상에 진입할 네 가지 중 두 번째 프로그램입니다. 앞으로 12개월 동안 이 네 가지 프로그램을 대상으로 다섯 건의 임상 시험 결과가 발표될 예정입니다. 앞으로 정말로 기대되는 한 해가 될 것입니다. AX811 프로그램과 관련하여 앞으로 진행될 사항에 대해 사람들을 더 잘 이해시키기 위해 두 가지 추가 설명을 드리겠습니다. 저희는 이번 달 말에 투자자 행사를 개최할 예정이며, 그 자리에서 오늘 시작한 AX811 임상 연구에 대한 기대 사항을 설명드릴 것입니다. 그 행사에서는 주요 의견 리더인 기디언 허쉬필드가 이 치료 전략의 근거를 설명해 주실 예정입니다.

지난 6월에 발표한 AX810 데이터를 검토하고, 담즙산 관련 지표에 대한 새로운 학습을 바탕으로 1월 JPM 컨퍼런스 이전에 기대되는 AX811 결과에 대한 전망도 함께 살펴보겠습니다. 그 시점 이전에 두 개의 PD 데이터 코호트를 확보할 것으로 예상합니다. 정말 흥미진진합니다. 앞으로 많은 소식이 있을 예정입니다.

네, 그리고 기대치를 설정하는 측면에서 보면, 이는 전임상에서 임상으로의 전환과 편집 효율성, 예측 편집 효율성 등에 대한 여러분의 학습을 바탕으로 실제로 무엇을 기대할 수 있을지 예측하는 데 기반한 것이라고 생각합니다.

네, 맞습니다. 그래서 세 가지 다른 평가 지표에서 무엇을 기대할 수 있을지에 대해 설명드리겠습니다. 그래서 저희는 실제로 질병을 유발하는 독성 담즙산인 결합 담즙산을 측정하고 있습니다. 저희는 체내에서 생성되지 않는 화학적 담즙산인 TUTCA를 투여하여 그 제거 속도를 측정하고 있습니다. 그리고 저희는 총 담즙산도 살펴보고 있습니다. 이 세 가지를 기준으로 중요도에 따라 우선순위를 정하는 방식을 설명드리겠습니다. 그리고 각 항목별로 설정하는 목표 임계값도 함께 말씀드리겠습니다.

네. 그리고 810에 대해서는 이전 업데이트와 비교해 새로운 데이터가 있을 예정인가요, 아니면 단순히 요약과 그에 대한 확장 설명이 있을 예정인가요?

네, 이번 행사에서는 새로운 데이터가 발표되지 않을 예정입니다. AX810 연구의 나머지 데이터를 발표할 예정입니다. 올해 말 열리는 과학 또는 의학 학회에서 코호트 3에 대한 데이터도 포함될 예정입니다. 지금까지는 각각 1, 2 코호트와 3밀리그램 및 6밀리그램 퍼 킬로그램 용량을 발표했습니다. 그리고 코호트 3 데이터는 세 코호트 모두의 12주 추적 관찰 데이터와 함께 발표될 예정입니다. 올해 후반에 진행될 예정입니다.

아주 좋습니다. 자, 이제 오늘 아침에 발표하신 최신 소식을 논의했으니 한 걸음 물러서서 다시 살펴보겠습니다. 항상 이 자리를 갖는 것을 좋아합니다. 왜냐하면 여러분이 이 분야의 선두주자이기 때문에 RNA 편집 기술에 대한 현황을 점검하고, ProQR가 이 기술을 임상 개발의 다음 단계, 그리고 중간 단계 임상 개발로 어떻게 진행시키고 있는지 살펴볼 수 있기 때문입니다. 조만간에요. 현재 상황이 어떻게 되어가고 있는지, 그리고 작년 칸터 컨퍼런스에서 마지막으로 대화한 이후 RNA 편집 분야에서 어떤 진전이 있었는지, 즉 이 기술이 어떻게 발전했는지 알려주실 수 있을까요?

네, RNA 편집 분야가 정말 흥미로운 시기라고 생각합니다. 이 분야는 분명히 비교적 젊은 분야입니다. 우리는 파이프라인 내 초기 프로그램들을 불과 3년 전에야 발표했습니다. 현재 두 가지 프로그램으로 임상 시험을 진행 중이며, 두 가지 프로그램이 곧 뒤따를 예정입니다. 이 분야에는 임상 시험에 진입한 여러 다른 업체들이 있으며, 그중 일부는 다른 업체들보다 더 큰 성공을 거두고 있습니다. 하지만 전반적으로 이 분야에서는 지금까지 나온 모든 데이터 포인트들로부터 많은 것을 배웠다고 생각합니다. 가장 중요한 점은, 지난 칸터 컨퍼런스에서 이 주제를 논의한 이후로, ADAR와 편집 올리고뉴클레오티드를 이용한 Xeomer RNA 편집이 다양한 평가 지점에서 일관되게 용량 의존적으로 편집이 가능하다는 것을 확인했다는 점입니다. 따라서 인간의 세 가지 서로 다른 평가 지점에서, 서로 다른 용량 수준에서 편집 후 용량 의존적으로 일치하는 반응이 나타나는 것을 확인했습니다. 또한 이러한 현상들이 전임상 단계에서 관찰된 것과 정확히 일치한다는 점도 확인했습니다. 이 점은 플랫폼 관점에서 매우 중요한데, 이는 우리가 사용하는 전임상 모델인 인간 1차 간세포 인비트로 모델과 인간화 마우스 모델이 임상에서 이후에 관찰할 수 있는 결과를 예측할 수 있음을 의미하기 때문입니다.

이는 임상에 진입했을 때 편집 결과가 어디에 도달할지 다음 프로그램과 프로젝트에 적용하는 데 도움이 되기 때문에 매우 중요합니다. AX810과 편집 올리고뉴클레오타이드가 전반적으로 안전하고 내약성이 좋다는 점도 알게 되었다고 생각합니다. 그리고 약동학(PK) 및 안전성 관점에서 전임상에서 예측한 대로의 특성을 가지고 있습니다. 따라서 이것들은 보다 광범위한 파이프라인 관점에서 정말 중요합니다. 이는 다음 단계 프로그램을 진행할 때 더 예측 가능하게 할 수 있기 때문입니다. AX810의 경우, 임상에서 관찰된 약동학(PK)을 바탕으로 모델링한 결과, 가장 낮은 두 용량에서 약 10~15%의 편집이 이루어진 것으로 보입니다. AX811의 경우, 이제 그 모델링을 바탕으로 임상에서 기대할 수 있는 결과를 예측할 수 있습니다. 그리고 이제 40%에서 65% 사이의 편집률을 예측할 수 있습니다. 따라서 훨씬 더 높은 수치입니다. 그리고 지난 1년 동안 우리는 매우 많은 데이터와 통찰을 얻어 이제는 비교적 높은 확신을 가지고 이러한 예측을 할 수 있게 되었습니다. 이로 인해 앞으로 나올 결과를 훨씬 더 주도적으로 관리할 수 있는 위치에 있게 되었습니다.

그 점에 대해 한 가지 더 여쭤봐도 될까요? 편집 효율성 향상에 있어 분명히 큰 진전이기 때문입니다. 그리고 투자자들이 RNA 편집에 대해 가졌던 큰 질문 중 하나가 바로 DNA 편집만큼 강력할 수 있느냐 하는 부분이라고 생각합니다. siRNA처럼 80~90% 정도의 억제가 가능한 수준, 즉 이 경우에는 편집 효율이 그만큼 강력한 수준에 도달할 수 있습니까? 하지만 그 점에 대해서는 의심의 여지가 없다는 말씀이시죠? 목표가 명확하다면, 최대 효능에 도달할 수 있는 올리고를 설계할 수 있다는 뜻입니다. 확실히 NTCP와 관련해 그 방향으로 큰 진전을 이루신 것 같습니다. 수년간 같은 타깃을 연구해온 결과로 볼 수 있는 건가요, 아니면 화학적 특성이나 ADAR, 효소 반응, 또는 약동학(PK) 등과 관련해 다음 타깃 연구에 한 발 앞서 나갈 수 있는 일반화된 교훈들이 있는 건가요?

네, 매우 적절하고 시기적절한 질문이라고 생각합니다. 저희에게 올해는 고효율 편집 올리고뉴클레오티드를 생산하는 데 매우 강력한 역량을 갖추기 시작한 해였다고 생각합니다. 아직 siRNA처럼 첫 실험만으로도 80%, 90%, 95%의 노크다운을 꾸준히 달성하는 단계에 이르렀다고 생각하지 않습니다. 편집에 관해서는 어떤 요소들이 편집의 제한 요인을 가장 크게 결정하는지에 대해 아직도 많이 배우고 있다고 생각합니다. 그렇다면 발현 수준인지, 이차 구조인지, 아니면 서열 문맥인지요? 그리고 이러한 모든 요소들을 저희는 자체적으로는 물론 학계 파트너들과도 함께 최적화하고 있습니다. 하지만 올해 저희에게 진정한 돌파구가 된 것은 지난 2년간 구축해온 고처리량 스크리닝 방법론과 결합된 AI 모델이라고 생각합니다. 이를 통해 저희가 생성한 모든 데이터로부터 학습할 수 있었습니다. 그리고 당연히 저희는 2014년부터 RNA 편집 연구를 진행해왔습니다. 그래서 저희가 모델을 학습시킬 수 있는 상당한 양의 데이터가 축적되었습니다. 이를 바탕으로, 몇 차례의 반복 과정을 거쳐 편집이 전혀 없는 상태에서부터 고효율 편집 올리고뉴클레오티드까지 단 3개월 만에 도달할 수 있는 프로세스를 설계했습니다.

이제 NTCP는 데이터가 매우 많았기 때문에 학습 프로그램으로 활용했습니다. 그래서 저희는 그 데이터를 바탕으로 모델을 학습시켰고, 반감기가 더 길고 훨씬 강력한 분자인 AX811을 발견하여, 플랫폼 측면과 제품 측면 모두에서 이를 발전시키기로 결정했습니다. 하지만 이제 이 방법을 모든 다른 타깃에도 적용할 수 있게 되었다고 생각합니다. 그래서 저희는 AI가 예측한 다양한 타깃에 대해 여러 가지 분자들을 빠르게 개발하고 있으며, 이를 올해 초 Ginkgo Bioworks와 함께 발표한 고처리량 방식으로 테스트하고 있습니다. 저희는 그들의 로봇화된 실험실 테스트 플랫폼을 활용하여 AI에 입력되는 데이터 포인트를 매우 빠르게 생성함으로써 EON을 더욱 최적화했습니다. 네, 그래서 저희는 올리고뉴클레오타이드에 대해 훨씬 더 확실히 파악하고 있다고 생각합니다. 그 과정의 일환으로, 저희는 활용 가능한 교훈을 도출할 수 있다고 생각하지만, 그 장애물들이 각 타깃마다 동일하다고는 할 수 없습니다. 예를 들어, 하나는 2차 구조일 수 있고, 다른 하나는 다른 요인일 수 있습니다. 저희가 구축한 이 AI 고속 스크리닝 시스템의 좋은 점은 장애물이 무엇이든 상관하지 않는다는 것입니다.

단지 그 과정을 통해 최적화할 뿐입니다.