오디세이 테라퓨틱스 Investor update

안녕하십니까, 여러분. 함께해 주셔서 감사합니다. 오늘 앞서 브루스 샌즈 박사가 바르셀로나에서 열리는 UEG 위크에서 궤양성 대장염 환자를 대상으로 한 OD-001 2a상 단독요법 시험의 업데이트를 발표했습니다. 발표 시간이 10분밖에 되지 않아, 오늘은 나머지 내용을 전해 드리고자 합니다. 유도요법 전체 데이터 세트, 대장 및 전신 염증의 바이오마커, 환자 생검 조직의 점막 전사체 분석 결과를 살펴보고, 각 데이터를 충분히 설명한 뒤 질문을 받겠습니다. 다음 슬라이드 부탁드립니다. 시작하기에 앞서, 오늘 발표에는 OD-001 및 일부 다른 후보물질의 임상 개발, 효능, 안전성 및 치료 잠재력, 규제 관련 계획, 향후 주요 일정의 시점에 관한 내용을 비롯한 미래예측진술이 포함되어 있음을 알려드립니다. 실제 결과는 중대하게 달라질 수 있으므로, SEC 제출 자료에 기재된 위험 요인을 확인해 주시기 바랍니다. 다른 회사들의 시험에서 나온 데이터도 보여드릴 예정입니다.

이러한 비교는 참고 목적으로만 제시됩니다. 직접 비교 임상시험은 실시된 바 없으며, 오늘 제시하는 데이터는 진행 중인 시험에서 나온 것입니다. 데이터베이스 잠금 전까지 시험 결과는 변경될 수 있습니다. 오늘은 최근 최고 의학 책임자로 선임된 토니 오카파리 박사도 함께합니다. 토니는 오디세이가 출범한 첫날부터 함께했으며 2상 시험을 이끌었습니다. 따라서 개발의 다음 단계를 추진하는 데 연속성과 전문성을 발휘할 수 있습니다. 저는 토니를 30년 넘게 알아 왔으며, 그와 함께 일하고 임상 업무를 이끌게 된 것을 매우 기쁘게 생각합니다. 또한 전략 및 사업개발 부문 수석 부사장인 콜린 토드도 함께하고 있습니다. 과학 자료 설명에 약 48분을 할애하고, 발표 마지막에 약 20분 동안 질문을 받겠습니다.

5월에 이 임상시험의 톱라인 데이터를 발표했으며, 1일 2회 20밀리그램 투여군에서 임상적 관해율은 27%였습니다. 1차 평가변수를 충족했습니다. 이미 고도 치료에 실패한 환자에서도 약효가 나타났으며, 안전성 프로파일도 양호했습니다. 또한 광범위한 바이오마커 및 전사체 분석이 진행 중이며, 저용량인 10밀리그램 투여군에 환자를 추가 등록했다고 말씀드렸습니다. 오늘 두 가지 모두에 대한 결과를 말씀드리겠습니다. 현재 총 15명으로 구성된 10밀리그램 투여군 전체의 결과를 확인하실 수 있습니다. 내시경 중증도 및 시간 경과에 따른 증상적 관해별 추가 하위군 분석, 결장 및 전신 염증의 객관적 바이오마커, 그리고 기저 시점과 12주 차에 채취한 점막 생검 검체를 짝지어 분석한 전사체 결과도 함께 살펴보겠습니다. 먼저 이 점은 한 번만 분명히 말씀드리겠습니다. 이번 시험은 공개 임상시험이자 활성 대조군만을 둔 개념 입증 시험으로, 오늘 제시하는 어떤 결과도 무작위배정 위약 대조 시험을 대체하지 않습니다.

그 시험인 2b상 임상시험은 올해 시작하며, 2027년 말에 결과를 발표할 예정입니다. 오늘 데이터는 세 가지 측면에서 더 큰 확신을 줍니다. 첫째, RIPK2 스캐폴딩 억제가 관찰된 임상적 이점의 기반이라는 점을 뒷받침하는 여러 증거가 서로 일치합니다. 임상적 유효성, 조직학, 바이오마커 및 전사체 분석 전반에서 환자별 상관관계가 확인됐습니다. 둘째, 1일 2회 20밀리그램이 최소 최대 유효 용량, 즉 RIPK2 녹아웃과 동일한 표현형을 보이는 용량이라는 점입니다. 셋째, 환자 하위군 전반에서 유효성이 나타났고 중대한 이상반응이나 이상반응으로 인한 투여 중단이 없었습니다. 이는 OD-001이 승인된 궤양성 대장염 치료제 및 개발 중인 치료제와 경쟁력을 갖출 수 있다는 저희의 확신을 더욱 높여 줍니다. 먼저 질환과 표적, 그리고 표적에 작용하는 약물의 방식에 대해 간략히 설명드리고, 상위 단계에서 작용하는 것이 환자에게 차별화된 치료 결과를 제공할 가능성이 있는 이유를 말씀드리겠습니다. 먼저 염증성 장질환에는 궤양성 대장염과 크론병이라는 두 가지 질환이 있습니다.

두 질환은 발생 부위와 진행 양상은 다르지만, 동일한 병인 과정을 공유합니다. 장 장벽이 무너지고 장내 세균이 장벽을 통과해 이동하며, 선천 면역과 적응 면역 모두 조절 기능에 이상이 생깁니다. 현재 약 6가지 기전에 걸쳐 승인된 약물이 12개가량 있습니다. 그럼에도 궤양성 대장염에서 위약 대비 유도 관해율은 여전히 30% 미만입니다. 대부분의 환자는 관해에 도달하지 못하며, 관해에 도달한 환자 중 상당수도 결국 반응을 잃고 다음 약제로 바꾸게 됩니다. 이 문제는 저에게 매우 개인적으로 다가옵니다. 제 아들은 17년 동안 크론병을 앓아 왔고, 저는 아들이 한 치료제에서 다음 치료제로, 또 그다음 치료제로 바꾸는 모습을 지켜봤습니다. 환자들에게는 더 효과적이고 내약성이 뛰어나며 질병의 자연 경과를 바꿀 수 있는 새로운 치료제가 필요합니다. 이를 위해서는 새로운 기전과 병용 요법이 필요하다고 생각합니다.

궤양성 대장염은 대장에 국한되어 있고 내시경으로 확실하게 평가할 수 있기 때문에, 크론병보다 임상시험을 더 빠르고 명확하게 진행할 수 있어 먼저 궤양성 대장염부터 시작하고 있습니다. 중요한 점은 저희가 표적으로 삼는 생물학적 기전이 두 질환에 공통으로 작용한다는 것입니다. 염증성 장질환은 세 단계에 걸쳐 발생합니다. 첫 번째 단계에서는 상피 장벽이 손상됩니다. 세균이 고유판으로 들어갑니다. 두 번째 단계에서는 단핵구, 대식세포, 호중구 등의 선천 면역세포가 NOD1 또는 NOD2라는 두 수용체 중 하나를 통해 세균 세포벽 성분을 감지합니다. RIPK2가 이 신호를 전달하며, RIPK2의 활성화는 톨유사 수용체 신호도 증폭시킵니다. 그 결과 여러분께 익숙한 사이토카인인 IL-23, TNF, TL1A가 생성됩니다. RIPK2를 통해 활성화된 호중구는 계속해서 상피를 손상시키므로, 이 악순환은 스스로 지속됩니다.

세 번째 단계에서는 특히 T세포와 같은 적응 면역세포가 장에서 활성화된 염증 부위로 모여듭니다. 기존의 후기 임상 단계 약물들이 어디에 작용하는지 간단히 살펴보겠습니다. 항-TL1A, 항-TNF, IL-23 계열 약물, JAK 억제제, S1P1 조절제, 베돌리주맙은 모두 적응 면역 반응의 개별 사이토카인 구성 요소를 하류 단계에서 표적으로 작용합니다. OD-001은 미생물 감지가 염증으로 이어지기 시작하는 지점에서 작용합니다. 따라서 사이토카인 하나를 차단하는 대신 RIPK2를 억제해 여러 사이토카인의 생성을 차단하는 것이 목표입니다. 이로부터 두 가지 시사점을 도출할 수 있으며, 이에 대해서는 뒤에서 다시 말씀드리겠습니다. 단독요법의 경우, 하류 단계의 사이토카인을 표적으로 하는 치료제에 반응하지 못한 환자는 이 기전에 노출된 적이 없습니다.

병용요법에서 OD-001은 이쪽에 있는 어떤 기전과도 중복되지 않으며, 적응면역이 아니라 선천면역에 작용하기 때문에 이들 치료제와 자연스러운 병용 파트너가 됩니다. RIPK2의 근거는 동물과 사람을 대상으로 한 20년 이상의 데이터에 기반합니다. 동물 대장염 모델에서는 미생물이 필요합니다. RIPK2를 제거하면 염증성 사이토카인이 감소하고 장 조직의 병리 소견이 개선되며, 약물로 RIPK2 신호를 차단해도 같은 효과가 나타납니다. 안전성 측면에서 중요한 점은 RIPK2 결손 생쥐가 정상적으로 발달한다는 것입니다. 사람의 경우 궤양성 대장염과 크론병 환자의 장 조직에서 RIPK2 경로의 활성화가 증가합니다. 기능 상실 변이를 보유한 환자를 포함해 궤양성 대장염 환자 전반에서 활성화되고 유비퀴틴화된 RIPK2가 관찰됩니다. 이는 유전적으로 특정된 환자에게만 국한되지 않습니다. 이 경로와 관련된 자가포식 유전자인 ATG16L1과 CARD9의 변이는 염증성 장질환 위험을 높이며, 보호 효과가 있는 CARD9 변이는 위험을 낮춥니다.

이제 OD-001의 2a상 임상 효능 데이터가 확보됨에 따라, 궤양성 대장염에서 RIPK2가 효과를 낸다는 개념 증명이 이루어졌습니다. 이제 왼쪽에서 RIPK2가 어떻게 활성화되는지 보여드리겠습니다. 세균의 펩티도글리칸은 NOD1 또는 NOD2에 의해 인식됩니다. RIPK2는 유비퀴틴인 XIAP라는 단백질과 함께 스캐폴드 복합체를 형성해야 합니다. 이 복합체는 TAK1을 활성화하고, TAK1은 NF-카파 B 및 MAP 키나아제 신호 전달을 촉진해 궁극적으로 염증성 사이토카인을 생성하게 합니다. MAP 키나아제 경로를 기억해 두시기 바랍니다. 이에 대해서는 뒤에서 다시 말씀드리겠습니다. 크론병과 궤양성 대장염 모두에서 유비퀴틴 상태를 기준으로 RIPK2가 활성화되어 있음을 확인할 수 있습니다. 또한 저희가 설계한 RIPK2 유전자 시그니처는 비활성 질환부터 중증 질환까지 임상적 중증도와 함께 변화합니다. 이는 임상시험에서 저희가 추적한 지표입니다. 중요한 점은 NOD2 신호 전달을 완전히 억제하려면 RIPK2 약물이 스캐폴드 형성을 차단해야 한다는 것입니다. 이것이 OD-001의 설계 원칙입니다.

RIPK2는 키나아제이며, 1세대 개발 프로그램은 키나아제 억제제였습니다. 2018년, 한 그룹은 제넨텍 소속으로 『몰레큘러 셀』에, 다른 그룹은 학계 소속으로 『엠보 저널』에 각각 발표한 연구에서 RIPK2의 키나아제 활성이 NOD2 신호 전달에 필수적이지 않다는 사실을 밝혔습니다. 중요한 것은 RIPK2가 XIAP라는 단백질과 형성하는 스캐폴드 상호작용입니다. 신호 전달을 차단한 키나아제 억제제는 이 상호작용을 차단한 정도만큼 신호 전달을 억제했습니다. 이 경로를 완전히 차단하려면 스캐폴드 형성을 차단해야 합니다. 저희는 이 개발 프로그램을 시작한 첫날부터 바로 그것을 목표로 삼았습니다. OD-001은 알로스테릭 스캐폴드 억제제입니다. OD-001은 XIAP와의 상호작용 부위에서 떨어진 RIPK2 부위에 결합하고, RIPK2 단백질을 XIAP에 대한 친화도가 낮아지는 형태로 고정합니다.

가운데 패널은 이를 직접 보여줍니다. 빨간색으로 표시된 RIPK2에 OD-001이 결합하면, 검은색으로 표시된 XIAP의 RIPK2 결합이 0으로 떨어집니다. 오른쪽 패널은 펩티도글리칸으로 자극한 인간 대식세포에서 이 상호작용이 가져오는 기능적 결과를 보여줍니다. OD-001은 농도 의존적으로 IL-23, TNF, TL1A의 생성을 거의 완전히 억제합니다. 염증성 장질환에서 가장 검증된 표적 세 가지를 경구용 분자 하나로 모두 억제합니다. 자주 받는 질문 중 하나는 RIPK2 스캐폴드 억제제가 모두 같은지 여부입니다. 답은 그렇지 않다는 것입니다. 왼쪽에는 이를 설명하는 약리학적 내용이 나와 있습니다. 이것은 세 가지 구성 요소로 이루어진 시스템입니다. 억제제와 XIAP는 동시에 RIPK2에 결합해 삼자 복합체를 형성할 수 있습니다. 화합물이 신호 전달을 얼마나 잘 차단하는지를 결정하는 것은 단순히 RIPK2에 얼마나 강하게 결합하는지가 아닙니다.

화합물이 결합한 뒤 RIPK2의 XIAP에 대한 친화도를 얼마나 변화시키는지가 중요합니다. 이 슬라이드에 표시된 Ki가 바로 그것입니다. 세 가지 구성 요소로 이루어진 시스템이기 때문에, 결과는 분석에서 XIAP가 얼마나 존재하는지에 따라 달라집니다. 어떤 화합물은 XIAP 농도가 낮을 때 강력한 스캐폴드 억제제처럼 보일 수 있지만, 생리적 농도에서는 그 효과가 크게 줄어들 수 있습니다. 오른쪽에서는 다른 업체들이 개발해 특허 문헌에 공개한 RIPK2 억제제 세 가지와 OD-001을 비교했습니다. 여기서는 펩티도글리칸으로 자극한 인간 대식세포의 TL1A 생성을 측정했습니다. OD-001은 TL1A 생성을 거의 0에 가깝게 낮춥니다. 비교 약물 A는 TL1A 생성의 대부분이 그대로 유지된 상태에서 효과가 정체된 반면, 비교 약물 D1과 D2는 효능이 더 낮고 TL1A 생성의 약 5분의 1이 남은 상태에서 효과가 정체됩니다.

스캐폴딩을 얼마나 완전히 차단하느냐에 따라 신호 전달을 얼마나 완전히 차단하는지가 결정되며, 이것이 임상에서 최대 억제를 목표로 용량을 정하는 이유입니다. 이제 임상시험 자체에 대해 말씀드리겠습니다. OD-001은 궤양성 대장염 치료를 위해 임상 개발에 진입한 최초의 선천면역 표적 치료제이자 최초의 RIPK2 스캐폴드 억제제입니다. 이번 2a상은 진행 여부를 판단하기 위한 질문, 즉 약물이 안전하고 활성을 보이는지, 그리고 추가 개발을 정당화할 만큼 신호가 강한지를 확인하도록 설계했습니다. 임상시험을 시작하기 전에 기준을 정해 두었습니다. 일차 평가변수는 12점 만점의 3개 구성요소 수정 메이요 점수의 베이스라인 대비 변화였으며, 2점의 변화를 검출할 수 있도록 검정력을 설정했습니다. 주요 이차 평가변수인 임상적 관해의 경우, 과거 위약군 관해율인 10%를 기준으로 위약 대비 최소 15%포인트의 개선을 검출하도록 임상시험을 설계했습니다. 다시 말해, 약 25%의 관해율을 기대했습니다.