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감사합니다, 이모젠. 여러분, 안녕하세요. 친절한 초대에 진심으로 감사드립니다. 로저와 함께 이 자리에 있게 되어 큰 영광입니다. 저는 팀 얍입니다. MD 앤더슨 암 센터에 있습니다. 여기서 10년째 근무 중입니다. 그 전에는 약 12년간 암 연구소와 로열 마스덴 병원에서 근무하며 합성 치사성에 큰 관심을 가지고 여러 1세대 PARP 억제제 개발에 참여했으며, 현재는 차세대 PARP-1 선택적 약물과 다양한 DDR 약물 개발에도 관여하고 있습니다. 또한 오늘 다룰 베르너 헬리케이스 연구에도 참여하고 있습니다. 이 자리에 함께하게 되어 매우 기쁘고 초대해 주셔서 감사합니다.

감사합니다, 이모젠. 이 자리를 마련해 주셔서 진심으로 감사드립니다. 팀 얍과 함께할 수 있어 큰 영광입니다. 그는 겸손하지만 임상 연구 분야에서 매우 뛰어난 인물이며, 그와 함께할 수 있어 영광입니다. 저는 의사이자 과학자로서 시애틀 워싱턴 대학교에서 교수로 재직하며 조혈 세포 신호 전달 연구를 오래 했습니다. 그 후 머크로 옮겨 그 경험을 신약 개발에 적용하려 노력했습니다. 암젠에서 12년간 짧게 있었는데, 작은 회사였던 암젠을 거대한 기업으로 성장시켰고, 그곳에서 은퇴했습니다. 다시는 그런 일을 할 생각이 없었지만, 다시 머크로 영입되어 연구개발을 이끌었고 여러 해 동안 그 일을 했습니다.

저의 연구 초점은 감염병, 악성종양, 그리고 대사 질환 치료에 걸쳐 매우 넓습니다. 특히 암 치료 개선 방법에 많이 집중했으며, 그중에서도 면역관문억제제 도입에 주력했습니다. 그것을 머크에서 이루어냈습니다. 제가 ‘우리’라고 할 때는 머크의 모든 사람을 의미합니다. 저는 단지 박수를 치는 역할이었을 뿐입니다. 하지만 우리는 매우 강력한 방식으로 이뤄냈고, 정말로 암 치료를 혁신했다고 생각합니다. 이 경험을 바탕으로 이 분야에서 더 나아갈 방법을 고민하게 되었고, 그때부터 에이콘이라는 회사와 함께 일하기 시작했습니다. 에이콘의 기본 개념은 초고해상도 현미경을 이용해 살아있는 세포 내 개별 단백질을 시각화할 수 있다는 것입니다. 이를 통해 단백질의 행동을 변화시키는 활성 약물 성분을 선별하는 새로운 방법을 개발할 수 있습니다.

모든 약물이 단백질의 움직임을 변화시킨다는 사실이 밝혀졌습니다. 사실 그것이 약물이 작용하는 주요 방식입니다. 이 연구를 시작하기 전까지는 이 점을 알지 못했습니다. 초고해상도 현미경을 신약 개발에 효과적으로 적용하기 위한 장비를 구축하는 데 상당한 시간이 걸렸습니다. 하지만 이제 몇 년째 그 단계에 도달해 저희 플랫폼을 활용해 중요한 신약을 치료 도구로 도입할 수 있었습니다. 오늘 말미에 에이아이케이1005(EIK1005)라는 베르너 헬리케이스 억제제에 대해 이야기할 예정입니다. 그동안 저희 도구를 활용해 DNA 손상 복구 분야, 특히 저희 도구를 적용하기에 매우 적합한 영역을 연구할 수 있었습니다.

매우 선택적인 PARP1 억제제를 찾아냈습니다. 머크에 있을 때 동료들과 저는 아스트라제네카 팀과 협력해 대표적인 이중 PARP 억제제인 올라파립을 개발했습니다. 팀은 그 약물을 매우 잘 알고 있으며 매우 효과적으로 사용해왔습니다. 저희는 유사한 치료 효능을 가지면서도 특히 혈액학적 독성 측면에서 우수한 안전성 프로필을 가진 약물을 찾을 수 있다고 판단했습니다. 솔직히 이 혈액학적 독성은 이중 PARP 억제제의 한계점입니다. 중국의 소규모 회사인 임팩트에서 두 가지 매우 우수한 계열의 분자를 찾아냈습니다.

저희는 그들과 협력하여 1003과 1004를 개발했는데, 1004는 뇌 투과성이 있는 약물로 팀이 MD 앤더슨에서 연구 중이며, 1003은 뇌 투과성이 없는 약물로 임상 진행이 좀 더 앞서 있지만 두 약물 모두 임상에서 좋은 진전을 보이고 있습니다. 저희는 이 약물들이 환자 치료에 의미 있는 개선을 가져올 것으로 낙관하고 있으며, 오늘 말씀드릴 내용의 대부분이 바로 이 부분입니다.

네. 좋습니다. 어려운 질문부터 시작해 보죠. 슬라이드 없이 합성 치사성을 설명하는 것은 쉽지 않지만, 한번 해보겠습니다. 본질적으로 두 개의 유전자 X와 Y가 있다고 생각해 보세요. 두 유전자가 모두 정상적으로 작동하면, 문제 없이 기능하는 세포가 만들어집니다. 한 유전자의 기능이 상실되어도 세포는 여전히 살아남고 문제가 없습니다. 하지만 X와 Y 유전자 둘 다 기능을 잃으면, 세포는 결국 세포자멸사(apoptosis)와 세포 사멸을 겪게 됩니다. 합성 치사성을 쉽게 이해하는 방법은 네 개의 다리가 있는 탁자를 생각하는 것입니다. 각 다리는 DNA 복구 경로를 나타내며, 그중 하나는 PARP가 조절하는 염기 절제 복구 경로입니다.

PARP는 폴리 ADP-리보스 중합효소(poly ADP-ribose polymerase)를 의미합니다. PARP 계열에는 여러 멤버가 있지만, 약리학적 관점에서 우리가 논의하는 것은 주로 PARP-1과 PARP-2입니다. 다시 탁자로 돌아가면, 한 다리는 PARP가 조절하는 염기 절제 복구를 나타냅니다. 다른 다리는 상동 재조합(homologous recombination)으로, DNA 이중 가닥 절단을 오류 없이 복구하는 방법이며, 예를 들어 BRCA 유전자, BRCA1, BRCA2가 이를 조절합니다. 이것이 임상에 어떻게 적용되는지, 이 탁자가 환자에게 어떻게 적용되는지 생각해 보세요. BRCA1, BRCA2 변이가 있는 환자들이 있다는 것을 알고 있습니다. 이 변이는 유전될 수 있는데, 예를 들어 안젤리나 졸리가 BRCA1 변이를 가지고 있습니다. 이 환자들은 다양한 암에 걸릴 위험이 매우 높다는 것을 알고 있습니다. 여기에는 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암뿐만 아니라 다른 악성 종양들도 포함됩니다.

만약 고위험성, 침투성, 생식세포 BRCA1 또는 2 변이를 가진 개인을 다룬다면, 이들은 기능하지 않는 상동 재조합 경로를 가지고 있습니다. 즉, 그들의 탁자는 4개의 다리 대신 3개의 다리로 서 있는 셈입니다. 그 3다리 탁자를 생각해보면, 예를 들어 PARP의 약리학적 억제제를 투여하면, 기저 절제 수리 경로를 조절하는 다른 다리를 차단할 수 있습니다. BRCA 변이와 암을 가진 환자에게 PARP 억제제를 투여하면, 마치 그 세 번째 다리를 제거하는 것과 같은 효과가 나타납니다. 그 탁자는 2개의 다리로는 서 있을 수 없으며, 결국 무너질 것입니다. 즉, 그 종양 세포는 세 번째 다리를 제거당해 세포자멸사와 세포 사멸을 겪게 됩니다.

이 생식세포 보유자의 정상 세포를 생각해보면, 이들은 기능하는 상동 재조합 경로를 가지고 있습니다. 그들의 BRCA 유전자는 정상적으로 기능하여, 정상 세포에서는 3개의 다리가 문제없이 서 있지만, 종양 세포는 세 번째 다리가 제거되어 무너지고 세포자멸사를 겪게 됩니다. 이것이 바로 암세포와 정상 세포 간의 차이이며, PARP 억제제를 사용해 암세포만 선택적으로 죽일 수 있는 진정한 맞춤형 치료법, 즉 합성 치사 효과를 가능하게 하는 이유입니다. 이해가 되셨길 바라며, 요약하자면 그런 내용입니다.