블로섬힐 테라퓨틱스 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

다음 파이어사이드 챗에 오신 것을 환영합니다. 저는 1865 테크 애널리틱스의 매니징 디렉터 로버트 번스입니다. 오늘은 최근 기업공개를 진행한 신설 기업 블러섬힐의 최고경영자이신 J. 진 추이 님과 함께합니다. 징, 오늘 함께해 주셔서 감사합니다.

초대해 주셔서 감사합니다.

별말씀을요. 우선 큰 그림부터 살펴보겠습니다. 지난 8월에 기업공개를 진행하셨으니, 블러섬힐의 이야기에 익숙하지 않은 분들을 위해 회사와 개발 파이프라인에 대해 간략히 말씀해 주시겠습니까?

감사합니다. 저는 J. 진 추이이며, 블러섬힐 테라퓨틱스의 과학 창립자이자 사장 겸 최고경영자입니다. 블러섬힐 테라퓨틱스는 코로나19 팬데믹이 한창이던 2020년 6월에 설립됐습니다. 집에 머물면서 여유 시간이 상당히 많았고, 과학에 대해 깊이 생각해 볼 수 있었습니다. 모든 기업은 설립될 때 방향성과 우리가 무엇을 해야 하는지, 그리고 특히 화학 분야의 혁신을 통해 충족되지 않은 의료 수요를 해결할 수 있는 역량이 무엇인지 명확히 해야 하기 때문입니다. 저는 화학을 전공했기 때문에, 임상 및 의료 수요를 해결하기 위해서는 화학 분야의 혁신이 필요하다고 생각했고, 이것이 바로 우리가 이 회사를 설립하고자 했던 이유입니다.

주요 투자자들의 강력한 지원을 바탕으로 매우 탄탄한 리더십 팀을 구축했으며, 두 개의 거대고리 분자를 임상 단계로 진전시켰고, 또 하나는 임상시험계획 승인 신청을 위한 연구를 진행하고 있습니다. 화학자로서, 그리고 창업자로서 우리는 충족되지 않은 의료 수요를 파악하는 것부터 모든 파이프라인을 처음부터 구축했습니다. 이것이 환자를 위한 후보물질을 개발하고 충족되지 않은 의료 수요를 파악하는 블러섬힐의 방식에 대한 요약입니다. 우리는 분명히 이 분야에서 아직 해결되지 않았고 상당히 어려운 문제를 찾아내고자 합니다. 그런 다음 무엇이 문제인지 분석하고, 어떤 관점에서 그 문제를 해결할 수 있을지 살펴봅니다.

그 과정에서 구조 기반 설계를 수행해야 합니다. 하지만 구조 기반 설계와 달리, 여기서는 단백질 동역학에 중점을 둡니다. 질병 상태에서는 단백질이 아마도 다른 형태를 취하고 있기 때문에, 어떤 상태를 공략하는 것이 문제를 극복하는 데 더 유리한지를 살펴보는 것입니다. 일차 치료에서 요구되는 사항은 내성 상황에서의 요구 사항과는 아마 다를 것입니다. 그런 다음 선도물질 최적화를 통해 임상 후보물질을 발굴합니다. 이것이 저희의 파이프라인이며, 현재는 EGFR 억제제 하나만 보유하고 있고 거대고리 화합물입니다. 이 분자에 대해서는 앞으로 더 자세히 말씀드리겠습니다. 이 물질은 전형적인 EGFR 변이와 비전형적인 변이를 폭넓게 억제하며, 무엇보다 이러한 내성 변이 대부분에 대응할 수 있고 현재 후기 확장 단계에 있습니다.

2026년 4분기에는 1상 종료 미팅을 진행할 수 있기를 기대하고 있습니다. CLK 억제제는 광범위한 내성 기전과 관련된 암 치료의 표적입니다. 암 치료의 궁극적인 목표는 종양을 축소하는 것입니다. 하지만 종양이 축소되면 일반적인 내성 기전이 발생하고, 암세포는 생존을 위해 치료를 회피하게 됩니다. 그리고 가장 중요한 것이 DNA 손상 복구 경로입니다. CLK는 세린·아르기닌이 풍부한 스플라이싱 단백질을 조절하고, 이에 따라 관련 기전이 조절됩니다. 그 결과 DNA 복구 경로와 생존 균형도 조절됩니다. 현재 이 프로젝트는 단독요법과 베네토클락스 병용요법 모두에서 용량 증량 단계에 있습니다. 또한 저희의 범-KRAS 억제제는 새로운 화학적 설계를 적용해 의사비가역적 특성을 포함한 매우 차별화된 프로파일을 구현했습니다.

이 분자는 현재 후기 IND 승인 준비 연구 단계에 있으며, 2027년 상반기, 1분기에 IND를 제출할 계획입니다.

징, 감사합니다. 이전에 귀사가 몸담았던 터닝포인트 테라퓨틱스에서 보았던 것과 유사하게, 블로섬힐의 약물 후보물질을 설계할 때 취한 접근법을 살펴보면 여기에도 반복적으로 나타나는 공통된 주제가 있는 것 같습니다. 특히 세 가지 후보물질 중 두 가지가 거대고리 기반 구조입니다. 과학적 배경이 많지 않은 투자자들도 이해할 수 있도록, 거대고리 기반 억제제가 비거대고리 기반 억제제에 비해 실제로 어떤 이점을 가지는지, 그리고 이러한 설계를 적용하는 근거가 무엇인지 설명해 주실 수 있을까요?

네, 좋은 질문입니다. 로라티닙과 이후 레포트렉티닙을 개발하면서 거대고리 구조를 설계한 것이 제가 처음 시도한 설계였습니다. 거대고리 설계는 의약화학자들이 여러 문제를 해결하기 위해 흔히 사용하는 도구입니다. 대체로 개발이 끝날 때쯤이면 거대고리 화합물은 뛰어난 세포 활성과 강력한 효능, 우수한 약물 유사 특성, 그리고 양호한 안전성 프로파일을 제공하게 됩니다. 핵심은 거대고리 구조가 분자의 형태를 고정해 단백질과 정밀하게 상호작용하도록 한다는 점입니다. 모든 표적이 거대고리 설계에 적합한 것은 아닙니다. 예를 들어 KRAS와 스위치-II 포켓 억제제에는 거대고리 설계가 적합하지 않을 수 있습니다. 하지만 키나제를 연구할 때, 특히 내성 환자군을 대상으로 할 때는 거대고리 설계가 저희가 사용해야 하는 핵심 도구입니다.

내성과 키나제에 대해 이야기하자면, 해당 경로가 이미 매우 활성화되어 있고 후속 세대 치료제에 대한 내성이 발생한 상황에서는 내성을 극복하는 것이 가장 중요한 첫 번째 요구 사항입니다. 또한 해당 분자는 주요 변이에 대해 훨씬 더 강력한 효능을 가져야 합니다. 주요 변이의 서로 다른 하위 클론들이 내성 변이와 함께 시스 또는 트랜스 형태로 여전히 공존한다는 것을 알고 있습니다. 따라서 해당 분자는 이전 세대보다 유의하게 더 우수해야 하며, 이러한 모든 내성을 극복할 수 있어야 합니다. 또한 다른 변이도 고려해야 합니다. 그렇기 때문에 키나제 및 차세대 치료제를 위해 분자가 표적 에이티피 결합 부위를 대상으로 설계될 때는 매우 강력한 효능을 달성해야 하며, 거대고리 설계가 이를 위해 사용할 수 있는 최적의 도구입니다. 보시다시피 저는 로라티닙과 레포트렉티닙을 모두 거대고리 구조로 설계했습니다.

여기 보시는 것처럼 작은 고리, 즉 거대고리 구조가 있습니다. 주요 변이에 대해 세포 수준에서 매우 강력한 효능을 달성할 수 있고, 또한 가장 중요한 내성 변이에 대해서도 강력한 효능을 발휘하며, 우수한 약동학 특성을 통해 해당 분자가 후속 치료 단계에서 내성을 극복할 수 있습니다. 또한 이를 일차 치료에 사용하면 치료 결과를 크게 개선할 수 있습니다. 로라티닙이 일차 치료에 사용된 경우가 그 예입니다. 로라티닙은 무진행생존기간을 기존 크리조티닙의 1년 미만에서 7년 이상으로 개선했습니다. 이것이 저희가 목표로 하는 바입니다. 그 후 팬데믹 기간에 저는 이지에프알에 대해 생각하게 되었습니다. 이지에프알과 C797S 변이입니다. 이미 3세대 이지에프알 억제제가 승인되었으며, 타그리소는 3세대 공유결합 비가역 분자입니다. 여기 보시는 것은 타그리소의 구조입니다.

오시머티닙의 화학 구조는 이지에프알 단백질에 실제로 결합하는 구조는 아닙니다. 공유결합을 형성하는 부분을 제외하면, 여기 파란색으로 표시한 부분이 공유결합을 형성합니다. 공유결합이 없다면 그 활성은 마이크로몰 이하 수준에 그칩니다. C797S 변이를 극복하려면 분자는 비공유결합성 분자로 설계되어야 하며, 이지에프알의 실제 결합 방식과 단백질 특성도 포착해야 합니다. 저희는 새로운 거대고리 구조를 설계했으며, 이 구조를 설계한 후 1세대 및 3세대와 비교해 보면 이 구조는 이들과 공통되는 부분이 전혀 없습니다. 이러한 최적화를 거친 후, 전형적인 에이티씨씨 변이인 갈색으로 표시된 변이에 대해 나노몰 이하 수준의 매우 강력한 세포 효능을 달성할 수 있었습니다. 이는 해당 화합물의 내성 변이입니다. 보시다시피 이들에 대해 동등한 효능을 보입니다.

이는 이후에 이를 사용할 때 매우 중요합니다. 또한 이 분자는 공유결합성 분자인 오시머티닙과 비교해 10배 더 강력한 효능을 보입니다. 또한 1차 변이와 내성 변이 모두에 대해 이처럼 폭넓은 활성을 달성하면서 야생형 이지에프알에 대해서는 더 넓은 선택성 범위를 확보할 수 있는 유일한 분자입니다.