클렌 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

롭, 이제 말씀 부탁드립니다. 랜더, 감사합니다. 또한 오늘 이 자리에서 클린이 발표할 수 있도록 초청해 주신 에이치씨

웨인라이트에도 감사드립니다. 클린은 실제로 매우 독특한 기업입니다. 여기에는 제가 앞으로 말씀드릴 내용과 관련된 여러 미래예측진술이 포함되어 있으며, 이번 발표를 진행하는 동안 이러한 미래예측진술 가운데 일부를 언급하겠습니다. 저희는 이제 사실상 전적으로 근위축성 측삭경화증, 즉 ALS에 집중하고 있습니다. 이 자리에 계신 모든 분과 시청자 여러분께서 아시다시피 ALS는 매우 파괴적인 질환입니다. 매주 100명이 진단받는다는 사실은 비극적입니다. 매주 100명이 사망하는 것도 확인되고 있기 때문이며, 실제로 이번 주에 나온 데이터에 따르면 이 수치는 실제보다 적게 집계된 것입니다. 매주 사망하는 환자 수가 100명보다 무려 60% 이상 많을 가능성도 있습니다.

이 분야에서 생존은 매우 중요한 문제입니다. 안타깝게도 미국 전역에서 진단은 여전히 크게 지연되고 있습니다. 그리고 전 세계 다른 지역에서도 분명히 그렇다는 점을 잘 알고 있습니다. 제 지인들 중에는 증상이 시작된 시점이 실제로 진단을 받은 때보다 1년이나 앞섰던 사람들이 있습니다. 사망까지 걸리는 기간이 2~4년에 불과한 ALS와 같은 질환에서 그 1년은 너무나 큰 손실입니다. 그 결과, 아직 치료법은 존재하지 않습니다. 질병 부담이 막대하다는 점에는 모두가 동의합니다. 클린이 개발하고 있는 것은 독자적인 금 나노결정 현탁액으로, 환자가 이를 마시면 세포 에너지를 높이고 신경세포 기능을 보호할 수 있습니다. 그 결과, 이는 매우 관련성이 높고 대단히 중요한 효과인데, 미토콘드리아 기능을 회복시킵니다. 그렇다면 이것이 실제로 어떻게 가능할까요? 나노치료제 현탁액을 마시는 것이 어떻게 기능을 향상시킬 수 있을까요?

여러분과 제 뇌는 체중의 약 3~5%에 불과하지만, 우리가 낮과 밤을 가리지 않고 매일 생성하는 에너지의 25%를 사용하며, 실제로 그 정도의 에너지를 필요로 합니다. 우리 중추신경계가 움직이고 걷고 말하고 먹고 씹고 호흡하는 것처럼, 이 막대한 에너지 의존적 과정의 일부로서 우리 후보물질은 미토콘드리아가 ATP 또는 NAD+를 통해 필요로 하는 에너지를 공급할 뿐 아니라 활성산소종도 줄여 신경세포 건강을 뒷받침합니다. 저는 이 점을 자동차에 비유해서 생각하는데, 이전에도 이런 비유를 말씀드린 적이 있습니다. 엔진에는 연료가 있어야 합니다.

엔진은 제 역할을 해야 합니다. 연소 엔진에서 그러한 연료가 만들어내는 배출물은 배기가스를 정화하고 보호하는 촉매 변환기를 거칩니다. 세포 수준에서 일어나는 일도 이와 크게 다르지 않습니다. 기능을 작동시키려면 엔진, 즉 신경세포에 에너지가 있어야 합니다. 이 에너지 과정의 일부로 활성산소종이 감소합니다. 혈액뇌장벽을 통과하는 우리 후보물질은 이러한 요소들에 영향을 미칠 수 있습니다. 저희는 향후 신약허가신청서를 신경미세섬유 경쇄를 기반으로 준비하고 있습니다. 이에 대해 잠시 말씀드리겠습니다. 신경미세섬유 경쇄는 근위축성측삭경화증, 즉 ALS와 기타 신경퇴행성 질환이 신경세포를 공격한 후 발생하는 잔해 영역에 남는 세포골격 단백질입니다. 따라서 이를 혈액에서 측정할 수 있습니다. 뇌척수액에서도 측정할 수 있습니다.

ALS에서 신경미세섬유 경쇄가 매우 중요한 이유는, 현재 아무런 증상이 나타나지 않았더라도 오늘 제 신경미세섬유 경쇄 수치를 확인했을 때 수치가 상승하고 있다면, 활동을 중단하고 만반의 대비를 하며 운동신경세포 기능의 손상에 대비해야 하기 때문입니다. 이는 여러 신경퇴행성 질환에서도 마찬가지겠지만, ALS에서는 규제 선례가 있습니다. 규제기관은 또 다른 사례에서 신경미세섬유 경쇄를 근거로 SOD1 ALS의 또 다른 후보물질에 신속 승인을 부여한 바 있습니다. 다시 말해, SOD1 유전자가 결핍된 사람들, 즉 SOD1 유전자 결핍으로 발생하는 동질성 ALS 환자는 극소수이며, 이 나라에서는 그 수가 수백 명에 불과합니다. 규제기관은 이 후보물질과 이를 후원하는 회사에 신속 승인 절차를 부여했습니다.

클린은 실제로 이러한 논리를 활용하고 있습니다. 당사는 현재 이질적인 환자군을 대상으로 한 2상 이중눈가림 위약대조 연구를 진행하고 있으며, 지금까지 신경미세섬유 경쇄에서 통계적으로 유의한 이중눈가림 위약대조 유익성을 입증한 유일한 회사입니다. 다소 제한적이었다고 주장할 수도 있습니다. 다만 여기서 ‘제한적’이라는 표현을 명확히 하고 싶습니다. ALS에서는 감소 폭이나 안정성이 개선되는 것 자체가 매우 중요하기 때문입니다. 방대한 데이터는 신경미세섬유 경쇄 수치의 증가 또는 안정적인 추이가 사망 위험과 명확히 연관된다는 점을 보여줍니다. 여기 한 가지 예가 있습니다. 작은 변화만으로도 생존 기간이 연장됩니다. 이에 따라 지난 2년 동안 FDA와 총 5회의 C형 회의를 포함해 여러 차례 회의를 진행한 후, 당사는 규제기관의 지침에 따라 사실상 3개 프로그램을 중심으로 신약허가신청을 구축했습니다.

첫 번째는 HEALEY 2상 이중눈가림 위약대조 프로그램이고, 두 번째는 당사의 2상 RESCUE 프로그램이며, 세 번째는 ALS 중증 치료제 접근성 가속화법에 따라 확보한 4,500만 달러입니다. 이 법에 따라 의회는 ALS 연구와 접근성 확대를 위해 연간 1억 달러를 승인했습니다. 5년간 총 5억 달러에 달하는 이 1억 달러 중 거의 10%에 해당하는 4,500만 달러가 접근성 확대를 위해 클린에 지원됐습니다. 다시 말해, 이는 동정적 사용 또는 수백 명의 환자에게 약물을 투여하고 이들의 신경미세섬유 경쇄 데이터를 수집할 수 있는 기회를 의미합니다. 그러한 취지에서 이중눈가림 HEALEY 프로그램을 통해, 사전에 정의된 평가변수에서 위약 대비 신경미세섬유 경쇄가 10% 개선, 즉 감소하는 결과가 통계적으로 유의하게 나타났습니다. 마찬가지로 6개월 무작위배정 기간 동안 사전에 정의된 2차 평가변수에서는 생존과 관련해 위험이 94% 감소했습니다.

HEALEY 프로그램에서 얻은 이 두 가지 데이터 포인트가 현재 당사가 나아가고 있는 경로의 핵심 근거가 됐습니다. 이중눈가림 위약대조 프로그램에서 확인된 신경미세섬유 경쇄 개선 효과와, 이중눈가림 프로그램에서 2차 평가변수로 확인된 생존 혜택입니다. 분명히 말씀드리면, 당사는 1차 평가변수인 ALSFRS에서는 유의한 결과를 얻지 못했습니다. 안타깝게도 전 세계 ALS 환자들을 위해서라도 모두가 계속해서 이 평가변수에서 실패하고 있습니다. 오늘 오전에도 ALSFRS에서 부정적인 결과를 발표한 또 다른 2상 프로그램이 있었습니다. 요즘은 인공지능이 늘 화제인 것 같습니다. 이 질문을 챗GPT에 입력해 ALS에서 실패한 환자 수, 아니 정확히는 약물 수가 얼마나 되는지 물어본다면 어떨까요? 수만 건, 아니 정확히 말하면 수십 건이라는 답을 얻게 될 것입니다. 제 생각에 지난 수십 년 동안 ALSFRS에서 실패한 후보물질은 클린을 포함해 80~100개에 이릅니다.

당사가 실제로 달성한 것은 2차 평가변수인 생존 개선, 임상적 악화에 대한 탐색적 결과, 그리고 신경미세섬유 경쇄의 개선입니다. 규제당국은 신경미세섬유 변화의 임상적 유의성을 파악하고자, 앞서 말씀드린 미국 국립보건원 지원 연구에서 이를 재현해 달라고 당사에 요청했습니다. 환자군은 완전히 달랐지만, HEALEY 2상 환자들은 ALS 진단을 받은 지 약 6~12개월 정도로, 상대적으로 더 이른 단계에 있었습니다. EAP 환자들은 어떠한 임상 프로그램에도 참여할 수 없었던 환자들이었습니다. 이들의 ALS 상태는 눈에 띄게 더 악화되어 있었습니다. 일부 환자들은 진단받은 지 4~5년이 지난 상태였으며, 2~4년 내에 예외 없이 치명적인 결과에 이르는 질환이라는 점을 고려하면 이는 상당한 의미가 있습니다. 안타깝게도 이들은 ALS를 상당히 오래 앓은 환자들이었습니다. 다시 말씀드리면, 이들은 포함 및 제외 기준을 충족하지 못해 어떠한 임상 프로그램에도 참여할 수 없었던 환자들이었습니다.

그럼에도 이처럼 다른 환자군에서 CNM-Au8을 투여한 결과, 당사가 규제당국에 제출한 사전 지정 통계분석계획에 따른 분석에서 신경미세섬유 경쇄 변화가 약 10% 감소하는 결과를 동일하게 확인했습니다. 다만 추적 기간은 6개월이 아니라 9개월이었습니다. 당사는 신경미세섬유와 관련해 서로 일치하는 두 가지 근거를 확인하고 있습니다. 규제당국은 클린에 다시 연락해 세 가지 질문을 했습니다. 첫째, Au8 투여 환자들에게 임상적 반응과 상관관계가 있는 신경미세섬유 반응이 나타나는가? 둘째, 무작위 배정 대조군과 비교한 이러한 신경미세섬유 반응이 임상적 유익성을 입증하는가? 셋째, 이번 사례에서는 RESCUE-ALS 연구를 통해 독립적인 연구에서 동일한 유익성을 독립적으로 재현할 수 있는가? 또한 네 번째로, 인과관계에 기반한 무작위 배정 분석에서도 이를 입증할 수 있는가라는 과제가 있습니다. 이러한 취지에서 당사는 첫 번째와 두 번째 질문에 답하기 위해 HEALEY를 활용했고, 세 번째 질문에 답하기 위해 RESCUE-ALS 연구를 활용했습니다.

이제 두 번째 질문과 관련해서는 클린에만 해당하는 매우 흥미롭고 독특한 상황이 나타납니다. HEALEY가 설계될 당시, HEALEY는 동일한 시점에 480명의 환자를 A, B, C 요법에 무작위 배정했습니다. 동일한 마스터 프로토콜과 동일한 포함 및 제외 기준을 적용했습니다. 정확히 말하면, 유사한 기준이었습니다. 각 요법에는 약물별로 일부 상이한 조건이 있었습니다. 예를 들어, 저희 환자들은 금 알레르기가 없어야 했습니다. 이것이 유사하다는 의미의 한 예입니다. 동일한 적격성 기준, 동일한 임상시험 기관에서의 치료, 동일한 추적 관찰, 동일한 기간을 적용했습니다. 따라서 이제 거의 4년에 해당하는 매우 긴 데이터 세트를 확보하고 있습니다. 감사하게도, 규제 당국이 공유할 의향이 있는지 확인해 달라고 요청했던 요법 A와 요법 B가 데이터를 공유해 주었고, 그 모든 자료가 저희 규제 제출 서류에 포함되어 있습니다.

이는 총 480명의 피험자가 있었고, 각 군에 160명씩 배정되었으며, 요법 A와 B가 모두 완전히 음성 결과를 보였기 때문에 사실상 320명의 위약 투여군이 동시 대조군 역할을 했다는 의미입니다. 안타깝게도 HEALEY에서는 일차 평가변수, 이차 평가변수 또는 탐색적 평가변수에서 유익한 효과가 나타나지 않았습니다. 두 프로그램 모두 해당 두 자산에 대한 모든 임상 개발을 중단했지만, 저희의 경우에는 이들을 평가 기간 동안 계속 관찰하고 있습니다. 이는 매우 중요한데, FDA는 자연 경과 대조군을 선호하지 않기 때문입니다. FDA는 여러 프로그램과 다른 자리에서 이러한 입장을 밝혀 왔습니다. FDA는 동시 대조군을 확인하고자 했고, 저희는 바로 그 자료를 제출했습니다. 그러한 취지에서 HEALEY 사례를 살펴보면, 신경필라멘트 반응을 보인 환자들의 생존 위험은 52% 감소했으며, RESCUE에서는 생존 위험이 76% 감소한 것으로 나타났습니다.