빔 테라퓨틱스 Wells Fargo 21st Annual Healthcare Conference

감사합니다, 존. 감사합니다, 야난. 초대해 주셔서 감사합니다.

네, 물론입니다. 빔은 ‘베이스 에디팅(base editing)’이라고 하는 매우 참신하고 혁신적인 기술을 개발하는 플랫폼 기업입니다. 저희는 유전자를 단일 염기, 즉 ‘한 글자’ 수준에서 교정하고 있습니다. CRISPR를 사용해 유전체 내에서 유연하게 표적을 설정할 수 있는데, 이는 매우 강력한 시스템입니다. 표적화를 담당하는 가이드 RNA만 바꾸면, 같은 장비(메커니즘)를 이용해 전혀 새로운 변이를 표적할 수 있습니다. 다만 기존 CRISPR와 달리 저희는 이중가닥 절단(double-stranded breaks)을 만들지 않기 때문에, 유전체를 ‘잘라서’ 편집하는 방식이 아닙니다. 대신 디아미나아제를 이용해 단일 염기 변화를 일으키는 방식으로 편집하며, 따라서 매우 정밀한 변형이 가능합니다. 이를 통해 유전체를 한 글자씩 수정할 때의 강력함, 균일성, 예측 가능성을 확보할 수 있습니다. 이 기술을 매우 다양한 영역에 적용하고 있으며, 혈액으로의 전달도 하고 있습니다.

저희는 겸상적혈구병을 우선 체외(ex vivo) 방식으로, risto-cel 제품을 통해 치료하고 있습니다. 이는 시간이 지나면 궁극적으로는, 바라건대, 체내(in vivo)로도 전환될 것입니다. 또한 간에서는 지질 나노입자(lipid nanoparticles)를 이용해 전달하고 있습니다. 저희는 알파-1 항트립신 결핍증을 치료하고 있는데, 이 질환은 미충족 수요가 매우 큰 질환으로, 역시 단일 염기의 ‘오탈자’가 질병을 유발합니다. 따라서 베이스 에디터가 들어가 그 한 글자를 바꾸는 데 완벽한 적용 사례입니다. 그 외에도 PKU, GSD1A 등을 포함한 다른 대사질환들을 검토하고 있으며, 이들 역시 단일 염기 ‘오탈자’를 찾아 베이스 에디터로 정상으로 되돌리는 접근을 할 예정입니다. 이 모든 치료는 환자분들께 잠재적으로 1회 투여로 기능적 완치를 제공할 수 있는 치료로, 한 번 치료를 받으면 그걸로 끝날 수 있습니다. 저희가 역할을 제대로 해냈다면 더 이상 질병이 남아 있지 않아야 합니다.

전반적으로는 이전과 일관적입니다. 올해 초 4~5월 무렵에 이 데이터의 톱라인 버전을 먼저 드린 바 있습니다. 이번이 저희의 첫 학술대회 참가였고, 이제 이 분야의 연구자들과 실제 치료를 담당하는 임상의 선생님들과 소통하고 있습니다. 핵심 헤드라인으로는, 약물이 계속해서 저희가 목표로 하는 ‘기능적 완치’ 범위로 환자들을 끌어올리고 있다는 점입니다. 즉, 알파-1에서 이른바 ‘보호 역치(protective threshold)’를 상회하도록 환자 수치를 올리고 있습니다. 이 질환은 알파-1 항트립신이라는 단백질이 결핍되는 것이 특징입니다. 환자분들은 이 중요한 단백질의 농도가 마이크로몰 기준으로 한 자릿수 중반 수준에서 생활하고 있으며, 이 단백질은 폐가 손상·분해되는 것을 막는 데 필요합니다. 저희는 환자들을 십수(중반) 마이크로몰 수준으로 올리고 있습니다. 모든 환자가 11 마이크로몰인 이 보호 역치에 도달하거나 이를 상회하고 있습니다.

그 근거는, 이 질환을 가진 환자 중 11 이상에서 생활하는 환자는 없다는 것을 저희가 알고 있기 때문입니다. 모두 한 자릿수에 머물러 있습니다. 따라서 그 문제를 해소했다는 것을 저희는 알고 있습니다. 오늘은 기본적으로 단회 투여 치료로 진행한 용량 증량(dose escalation) 단계, 파트 A와 파트 B를 포괄적으로 요약해 말씀드릴 수 있었습니다. 또한 이러한 효과가 환자들에서 18개월 이상에 걸쳐 지속됨을 이제 보여드리고 있습니다. 즉, 이것이 1회 개입이라는 개념과 일치합니다. 그리고 독성 단백질인 Z 단백질이 80% 이상 크게 감소하는 것도 보여드리고 있습니다. 이제 추가적인 기능적 지표들도 보여드릴 수 있게 됐습니다. 그래서 오늘 업데이트에는 기능 데이터가 포함돼 있는데, 우리가 만들어내는 AAT, 즉 정상화된 형태(이를 M 단백질이라고 부릅니다)가 완전히 기능하고 있음을 보여줍니다. 그 점을 보여드렸고요. 또한 인간 호중구 엘라스타아제의 감소도 보여드렸는데, 이는 보호적인 M이 존재함으로써 우리가 낮추고 있는 잠재적으로 문제가 될 수 있는 과정의 지표입니다.

또한 이번에 처음으로 Z-AAT 폴리머의 감소도 보여드렸습니다. Z는 일반적으로 간에서 문제가 된다고 생각됩니다. 독성 수준까지 축적되어 간 독성을 유발합니다. 하지만 불행히도 분비되면 체내에서도 폴리머화가 일어나고, 그 폴리머화된 형태들 역시 전신 손상을 유발할 수 있습니다. 이들은 염증을 일으키고, 알파-1이 엘라스타아제 활성을 억제하는 능력도 방해합니다. 이 모든 데이터 세트가 이제 유기적으로 맞물리면서, 우리가 만들어내는 혈중 단백질의 강력한 기능성을 보여주고 있습니다. 전반적으로 M은 90% 이상, Z는 10% 미만으로 나오고 있습니다. 전부 Z인 환자가 이제는 M이 우세한 환자로 전환됐다는 점은 상당히 극적입니다.

이 모든 내용이 오늘 업데이트에 포함됐습니다.

네. 둘 다 조금씩 있습니다. 처음 보고에서는 60mg이 12.5 정도였던 것 같죠? 그다음 16이었다가, 지금은 14.5입니다. 일단 첫째로, 이 단백질은 변동성이 있습니다. 환자들에서 수치가 꽤 오르내리는 편입니다. 그리고 여러 가지 서로 다른 분석법(assay) 포맷을 혼용하고 있습니다. 오늘 업데이트는 탁도측정법(turbidimetry)으로 제시했는데, 이는 연구자들이 익숙해하는 전통적인 방식입니다. 학술대회 발표로는 그게 적절하다고 판단했습니다. 하지만 지난번에 16이라는 수치는 LC-MS로 측정한 것이었습니다. 그냥 분석법(assay)이 다른 것뿐입니다. 그리고 궁극적으로는 정량 분석법이기 때문에 FDA 제출(filing)에도 이 방식을 사용할 예정입니다. 또한 M형과 Z형을 구분해내고자 할 때도 저희가 사용하는 방법입니다, 알겠죠?

이 모든 점을 종합하면, 결국에는 저희는 이것이 동일한 데이터라고 보고 있습니다. 수치는 분명히 10%대 중반입니다. 모든 환자가 11 이상입니다. 14.5와 16 사이에 의미 있는 차이는 없다고 생각하며, 이런 수치들은 시간이 지나면서 계속 변동할 것으로 예상합니다. 대체로 저희가 도달하고 있는 수치는 매우 지속성이 있어 보이고, 유지될 것으로 기대합니다.