액추에이트 테라퓨틱스 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

감사합니다. 오늘 참석해 주신 모든 분들께 감사드립니다. 이 발표에는 미래 예측 진술이 포함되어 있습니다. 간단히 배경을 말씀드리겠습니다. 액튜에이트 테라퓨틱스는 2015년에 GSK-3β를 표적으로 하는 고도로 특이적인 소분자 키나제 억제제 포트폴리오를 기반으로 설립되었습니다. 이 표적은 중추신경계 질환과 종양학 분야에서 잘 알려져 있습니다. 그 포트폴리오의 주력 약물은 ELRA로 알려져 있습니다. 현재까지 500명 이상의 환자를 대상으로 임상시험이 진행되었으며, 치료가 매우 어려운 여러 암에서 유의미한 효능을 보였습니다. 여기에는 전이성 췌장암, 면역관문 억제제에 내성이 있는 전이성 흑색종, 유잉 육종, 그리고 신경모세포종과 같은 질환에서 완전 반응이 포함됩니다.

가장 진전된 프로그램은 전이성 췌장암 분야이며, 여기서 완전 반응뿐만 아니라 FDA 승인 기준인 전체 생존율의 유의미한 증가도 확인할 수 있는 데이터를 보여드리겠습니다. 이 약물은 단독으로도 효과가 있지만, 표준 치료 화학요법과의 시너지 효과를 입증했으며, 지난주 발표된 데이터에서는 RAS 억제제와도 시너지 효과가 있음을 보여주었습니다. 지금까지는 모두 정맥주사 제형으로 연구를 진행했지만, 임상에 진입할 새로운 경구용 제형이 준비 중이며, 이미 유의미한 결과를 보여준 약물 위에 더 우수할 것으로 기대하고 있습니다. 지식재산권 측면에서 매우 긴 기간의 보호를 확보하고 있습니다. 물질 조성 특허는 2037년, 2038년까지 유효하며, 특허 기간 연장(PTE)은 2043년까지입니다.

경구용 제형은 현재 허가 심사 중이어서 2043년을 기준으로 더 긴 보호 기간을 가질 것입니다. 지금부터 가장 진전된 프로그램의 Kaplan-Meier 생존 곡선을 보여드리겠습니다. 이는 전이성 췌장암의 1차 치료 데이터입니다. 이 데이터는 ASCO 2025에서 진행 중인 임상시험으로 플레너리 세션 중 하나에서 발표되었습니다. 이 데이터는 2026년 초 ASCO GI와 ASCO 26에서 업데이트되었습니다. 12년 만에 처음으로, 젬시타빈/아브락산과 병용 투여하고 대조군에서도 젬시타빈/아브락산을 사용하여 전이성 췌장암 1차 치료에서 전체 생존율을 유의미하게 증가시킨 첫 번째 화합물입니다. 중앙값 전체 생존 기간이 40% 증가했고, 1년 전체 생존율은 두 배, 2년 전체 생존율은 다섯 배 증가했습니다.

Kaplan-Meier 곡선의 주요 포인트는 매우 초기에 곡선이 명확히 분리되어 직접적인 종양 효과를 나타내며, 매우 긴 생존 꼬리가 면역관문억제제 효과를 시사한다는 점입니다. 이는 KEYTRUDA 곡선과 매우 유사하며, 환자가 진행하더라도 지속적인 생존을 보여줍니다. 이것이 췌장암 치료 발전의 기회라고 저희만 자화자찬하는 것이 아닙니다. 올해 초 타임지에서 "두 가지 신약이 췌장암에 희망을 준다"는 제목으로 저희 회사와 Revolution Medicines가 소개되었습니다. 앞으로의 개발 전략은 파이프라인 잠재력을 확장하는 것입니다. 지금까지의 모든 연구는 정맥주사 제형으로 진행되었습니다. 우리는 더 우수할 것으로 기대되는 새로운 경구 제형을 준비 중입니다.

두 번째는 이 경로를 췌장암뿐만 아니라 이 표적이 중요한 다른 암종에서도 표준 치료 기반으로 발전시키고, RAS 억제제와 병용하는 것입니다. 세 번째 전략은 희귀 소아암에서 이 약물을 발전시키는 것으로, 이 분야는 미충족 수요가 크고 약물이 상당한 진전을 보이고 있습니다. 작용 기전에 대해 간단히 설명드리겠습니다. GSK3에 대해 알려진 바는 암세포에서 주요 종양 발생 과정과 경로를 조절하는 마스터 조절자이며, 특히 암세포 생존을 위한 NF-κB 매개 과정이 가장 두드러진다는 점입니다. 이는 암세포가 성장하고 자연적인 세포자멸사나 화학요법에 의한 사멸을 거부하는 핵심 특성으로, NF-κB가 화학요법 저항성을 매개합니다.

GSK3를 하향 조절하면 NF-κB 매개 세포 생존 과정도 하향 조절된다는 것이 입증되었습니다. 임상 및 비임상 연구에서 GSK3 억제 또는 직접 제거가 면역 반응의 상향 조절을 초래한다는 것도 확인되었습니다. 이는 냉성 종양을 활성화시키고 신항원 제시를 촉진하는 것으로 나타났습니다. 임상에서는 면역 과정을 촉진하여 대장암 환자에서 NK 세포와 T 세포의 활성화 및 동원을 증가시키는 것도 확인되었습니다. 가장 진전된 췌장암 임상시험 데이터에서, 엘라글루시브 치료 전후 생검에서 CD8 양성 세포와 그랜자임 B 양성 세포가 종양 내로 상당히 모집된 것을 보여드렸습니다. 이는 대조군 환자에서 채취한 생검에서는 나타나지 않았습니다. 대조군 환자들은 젬시타빈/아브락산만으로 치료받았습니다.

차이는 엘라글루시브의 투여 여부와 면역 세포가 종양 내로 모집되는 차이입니다. 저희에게는 RAS 억제제와 RAF 억제제와 어떻게 경쟁할 것인지에 대한 질문이 들어옵니다. 답은, 저희는 그들과 경쟁하지 않을 것입니다. 저희는 그들이 매우 중요한 약물이라고 믿고 있습니다. 이 약물들은 임상에서 효과를 입증하고 있습니다. 하지만 현재 이 분야가 매우 경쟁적이라는 점과, 그 임상시험들에서는 아직 완치 사례가 없다는 점을 인지해야 합니다. 결국 환자들은 병이 진행됩니다. 임상에서 이해한 바에 따르면, 환자들이 RAF 저항성을 갖게 되면 병이 매우 빠르게 진행됩니다. 이는 거의 질병 진행과 사망이 급격히 일어나는 형태와 같습니다. RAS 경로에 대해 알려진 바는, 적응 기전으로서 종양이 저항성을 갖게 되면 NF-κB 매개 과정과 관련된 종양 회피 노드를 사용한다는 것입니다. 저희는 그 경로를 타겟팅합니다. 경쟁하겠다는 생각은 옳지 않습니다.

저희는 호환되고 병용할 것입니다. 왜냐하면 그들은 드라이버 돌연변이를 억제하고, 저희는 회피 노드를 억제하여 함께 시너지 효과를 낼 수 있기 때문입니다. 이는 지난주 보도자료에서 입증되었으며, 메이요 클리닉과 노스웨스턴 대학교에서 독립적으로 엘라글루시브와 두 가지 다른 RAS 억제제의 병용 효과를 시험하는 연구가 진행 중입니다. 인간과 쥐의 20개 서로 다른 세포주, KPC RAS 저항성 종양 모델에서 모두 20개 중 20개가 시너지 또는 가산 효과를 보였습니다. 기본적으로 엘라글루시브와 졸돈라시브 병용이 각각 단독 투여보다 훨씬 더 효과적이었습니다. 다잘렉스와 엘라글루시브 병용 연구에서도 동일한 결과가 확인되었습니다.

이들은 모두 치료에 저항성을 보이는 쥐와 인간 암 모델로, 엘라글루시브와 최신 유망한 RAS 억제제를 병용했을 때 시너지 효과를 보여 매우 고무적입니다. 작용 기전과 전임상 데이터는 엘라글루시브가 여러 RAS 억제제뿐 아니라 RAS 억제제가 사용될 다양한 질환에서 잠재적 병용 치료제로서의 가능성을 뒷받침합니다. 올해 초, 저희는 1차 전이성 췌장암 임상시험 결과로 네이처 메디신에 소개되었으며, 그 기사에는 중요한 내용들이 포함되어 있습니다. 첫째, 제가 Kaplan-Meier 곡선에서 보여드린 바와 같이, 병용 요법은 전체 생존율에서 유의미한 결과를 보였으며, 위험비는 0.62로 표준 치료에 엘라글루시브를 추가함으로써 사망 위험이 38% 감소했다는 의미입니다.

하위 그룹 분석에서는 최소 한 사이클, 즉 4회 투여를 완료한 환자들에서 그 효과가 더욱 뚜렷하게 나타났습니다. 전체 생존율이 50% 증가했고, 위험비는 0.58로 감소했습니다. 이는 지금까지 확인된 모든 전임상 및 임상 데이터와 일치하며, 엘라글루시브 노출량이 많을수록 결과가 더 좋다는 것을 보여줍니다. 최근에 효능과 노출 관계 분석을 완료했습니다. 매우 좋은 반응을 보인 환자들과 그렇지 않은 환자들을 구분하는 공통 요인을 찾는 작업이었습니다. 그 결과, 혈류 내 엘라글루시브의 평균 일일 농도가 210나노그램/밀리리터, 즉 약 0.5마이크로몰에 도달한 환자들이 관련되어 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이는 매우 낮은 수치입니다. 하지만 그 수준 이상에 도달한 환자들은 그렇지 못한 환자들보다 훨씬 더 좋은 결과를 보였습니다.

위험비는 0.48이었습니다. 이는 더 나은 결과를 결정짓는 효능의 임계 목표치입니다. 흥미로운 점은 임상시험 환자의 60%만이 그 임계치를 달성했음에도 불구하고, 시험은 유의미한 결과를 내며 1차 평가변수를 충족시켰다는 것입니다. 그렇다면 어떻게 더 많은 환자가 그 수준에 도달할 수 있을까요? 사실 엘라글루시브의 용량을 늘리는 것이 아닙니다. 우리는 3회부터 15회까지 다양한 용량을 시험해 보았습니다. 이번 시험에서는 9.3회 용량을 시도했습니다. 그것이 치료 용량이었습니다. 용량을 늘리는 것이 아니라 투여 빈도를 높이는 것이 이 약물의 노출 수준을 결정합니다. 현재 환자의 60%가 목표 노출 수준에 도달하고 있으며, 경구 제형으로 이를 개선할 수 있습니다. 우리는 완전히 새롭게 최적화된 정제를 보유하고 있습니다. 생체이용률이 95%이며, 매일 투여할 수 있습니다.

지금까지의 약동학 파라미터와 조사 결과를 바탕으로 하루에 한두 정으로 환자들이 그 임계 노출 수준에 도달할 수 있다고 믿고 있습니다. 우리는 FDA의 Project Optimus 기준을 충족하는 1/2상 가속 임상시험을 위한 IND 승인을 받았으며, 매우 적은 용량 증량과 백필(backfill) 설계를 포함한 이 가속 개발 계획을 진행할 준비가 되어 있습니다. 이를 통해 초기부터 관심 환자를 신속히 모집할 수 있습니다. 관심 환자군에는 단독 치료 반응에 대한 충분한 임상 증거가 있는 체크포인트 저항성 전이성 흑색종 환자가 포함됩니다. 또한 다잘렉스와 병용하는 2차 치료제로서 전이성 췌장암도 살펴볼 예정입니다. 이 적응증들에 대한 진전 후에는 전이성 대장암과 전이성 저항성 비소세포폐암도 추후 연구할 계획입니다.

첫째, 이전 임상시험에서 이 조직형들이 엘라글루십 병용에 반응한다는 임상 증거가 있고, 둘째, RAS 억제제가 그쪽으로 진입하고 있기 때문에 RAS 억제제가 가는 곳에 저희도 병용제로 진출할 것입니다. 소아암 분야에서도 유잉육종과 신경모세포종에서 상당한 효능 증거를 보유하고 있습니다. 올해 초 보도자료를 통해 이 약물이 표준 치료와 병용 시 치유 가능성이 있다는 전임상 증거를 바탕으로 CRUK의 BEACON2 임상시험에 선정되었음을 발표한 바 있습니다. 또한 소아 임상 증거에서도 가장 치료가 어려운 암에서 반응을 보였습니다. 이 암은 5세 미만 소아암 사망 원인 1위이며, 생존율이 10% 미만입니다.