알토 뉴로사이언스 TD Cowen Novel Mechanisms in Neuropsychiatry & Epilepsy Summit

네. 먼저 저희를 초대해 주셔서 감사드리고, 흔히 하는 말처럼 마지막을 위해 가장 좋은 것을 남겨두셨다고 생각합니다. 그 기대에 부응할 수 있기를 바랍니다. 프라미펙솔은 25년이 넘는 기간 동안 여러 방식으로 우울증 치료에 사용되고 연구되어 왔기 때문에 아주 좋은 질문입니다. 그 결과는 효능 측면에서는 매우 뛰어났고, 주요 문제는 메스꺼움과 구토로 인해 충분히 높은 용량을 충분히 빠르게 투여할 수 없었다는 점으로 매우 명확했습니다. 이것이 바로 이 복합제 개발의 동기입니다. 잠시 한 걸음 물러나 이와 관련된 배경을 간단히 설명드리겠습니다. 물론 도파민이 우울증, 특히 무쾌감증과 같은 증상에 중요하다는 점은 폭넓게 이해하고 있습니다. 프라미펙솔을 제외하면 직접적인 도파민 자극이나 도파민 작용제 전략은 없었습니다. 프라미펙솔은 D3 수용체에 선택성이 높고, D3 및 D2 수용체에 직접 작용하는 완전 작용제입니다.

항정신병 약물은 도파민 수치를 소폭 높이지만, 이는 도파민을 직접 자극하는 것과는 분명히 다릅니다. 프라미펙솔은 파킨슨병과 하지불안증후군 치료제로 승인되어 있으며, 일반적으로 매우 천천히 증량합니다. 특히 파킨슨병에서는 질환의 진행에 맞춰 투여합니다. 하지만 우울증 임상시험에서는 일관되게 큰 효과크기가 확인됐습니다. 가장 최근에는 영국에서 진행된 PAX-D 임상시험이 있습니다. 치료 저항성 우울증 환자를 대상으로 9개 기관에서 진행된, 업계 표준에 가까울 정도로 매우 잘 설계된 연구로, 150명의 TRD 환자에서 코헨의 d 값이 0.87로 나타났습니다. 이는 우울증에서 약물과 위약 간 평균 차이의 거의 3배에 해당합니다. 효능 신호는 매우 명확합니다. 대부분의 연구는 사용한 용량 측면에서 제한적이었습니다. 대부분 1.5mg 안팎입니다.

최근 연구 중 일부는 프라미펙솔의 밀리그램 기준 용량이 조금 더 높았습니다. 어떤 도파민 작용제든, 그중에서도 프라미펙솔을 더 많이 투여할수록 메스꺼움과 구토가 더 심해지기 때문에, 환자들이 충분히 높은 용량에 충분히 빠르게 도달하지 못하게 됩니다. 임상시험 데이터와 증례 보고 데이터 모두 치료 저항성 우울증에서 효능 신호가 실제로 뚜렷하게 나타나도록 하려면 더 높은 용량으로 올려야 한다는 점을 보여줍니다. 당시 체이스 테라퓨틱스가 처음 개발한 이 병용요법을 고안하게 된 동기는 바로 이러한 효과를 완화할 수 있다면, 코벤파이의 개념처럼 이상반응을 줄여 임상적으로 완전한 작용제 효과를 얻을 수 있다는 생각이었습니다. 메스꺼움과 구토를 완화할 수 있다면 훨씬 더 빠른 용량 증량 일정으로 진행할 수 있습니다. 이들은 허가사항에 제시된 것보다 5배 빠른 용량 증량 일정을 사용했습니다.

대부분의 처방 의사는 프라미펙솔을 단독으로 사용하려 할 때 허가사항보다 훨씬 더 느리게 용량을 증량하며, 저희는 더 높은 목표 용량에 도달할 수 있습니다. 이들의 2상 임상시험에서는 4.1mg까지 증량했는데, 이는 현재까지 진행된 어떤 임상시험보다 높은 용량입니다. 그 결과 우수한 내약성과 뛰어난 효능을 모두 확인할 수 있었습니다. MADRS에서 8점의 차이를 보였고, 코헨의 d 값은 1.1이었습니다. 이것이 바로 이 접근법의 동기이며, 이제 프로그램 자체의 구체적인 내용과 저희가 치료 저항성 우울증을 바라보는 방식, 그리고 보조요법 및 단독요법으로 사용하는 방식에 대해 더 자세히 말씀드릴 수 있습니다. 다만 기본적인 근거 측면에서는 프라미펙솔의 효능이 상당히 명확하다고 생각합니다.

네. 실제 진료 현장에서 이 약물을 사용할 때의 상황을 살펴봤고, 실제로 미국 국립보건원의 ‘올 오브 어스’ 데이터셋을 통해 이 데이터를 직접 분석했습니다. 대부분인 약 75%의 환자는 허가사항에 제시된 속도보다 최소 1.5배 느리게 용량을 증량합니다. 이 데이터셋에서 임상시험상 효능이 나타나기 시작하는 시점인 1mg에 도달하는 데 걸리는 평균 기간은 1년 반을 넘었습니다. 따라서 환자들은 낮은 용량으로 천천히 증량합니다. 허가사항에도 낮은 용량으로 천천히 증량하도록 되어 있지만, 실제 환자들은 더 낮은 용량에서 더 천천히 증량합니다. 하지만 다음 증량 단계에서 흔히 볼 수 있는 현상은, ‘올 오브 어스’ 데이터셋에서도 동일하게 나타나는데, 환자들이 약물을 견디지 못해 즉시 용량을 다시 낮춘다는 것입니다. 임상의 입장에서는 매우 세심하게 직접 관리해야 하는 과정입니다.

일부 임상의는 0.125mg까지도 도달할 수 없기 때문에 이 약물을 전혀 사용하지 않으려 합니다. 환자들이 약물을 견디지 못해 바로 이상반응을 보이기 때문입니다. 그런 다음 용량을 조금 올리고 기다리다가, 환자에게 부작용이 나타나면 다시 용량을 낮췄다가 재투여를 시도합니다. 매우 세심하게 직접 관리해야 하는 과정입니다. 하지만 환자를 적정 용량까지 올리고 나면, 임상의들은 이 약물을 매우 선호하는 경향이 있습니다. 효과가 있고, 여러 측면에서 효능이 매우 분명하게 입증됐기 때문입니다. 따라서 한 가지 이유는, 약물에 매우 저항적인 환자에게 투여하기 위해 용량을 조절하는 과정이 필요하지만, 그럼에도 환자들이 잘 반응하고 있다는 것입니다. 임상시험에서는 무쾌감 개선 효과가 코헨의 d 기준으로 0.6에서 1.0에 달하는 매우 큰 효과로 나타났습니다.

이러한 무쾌감 개선 효과를 보이는 다른 치료법은 없습니다. 실제 임상 현장에서도 이 약물이 무쾌감 개선 효과를 보인다는 점은 분명합니다. 해결해야 할 과제는 환자가 약물을 잘 견딜 수 있도록 하는 방법과, 용량 증량을 더 빠르게 진행할 수 있는 방법을 찾는 것입니다. 체이스가 허가사항에 따른 증량보다 5배 빠르게 사용했고, 이는 아마도 임상의가 일반적인 진료 현장에서 사용하는 속도보다 한 자릿수 이상 빠른 속도였다는 점을 기억해 주십시오. 게다가 더 높은 목표 용량에도 도달했습니다. 여기서 중요한 부분이자, 치료 저항성 우울증이 당사와 이 약물에 어떤 의미인지 이해하는 데 중요한 점은, 내약성이 좋고 독특하며 사실상 계열 최초 수준의 작용기전을 가진 약물이 확보된다면 매우 다양한 우울증 환자군이 이 약물의 혜택을 받을 수 있다는 것입니다. 따라서 치료 저항성 우울증을 치료 실패 2회에서 5회로 정의할 때, 치료 실패가 2회인 환자군과 5회인 환자군은 실제로 서로 다른 집단입니다.

모든 경우에 보험 급여를 받으려면 최소 2회의 치료 실패가 필요합니다. 따라서 치료 실패가 2회인 환자는 예를 들어 선택적 세로토닌 재흡수 억제제와 세로토닌·노르에피네프린 재흡수 억제제에 실패했거나, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 2종에 실패한 환자로, 일차의료 환경에서 주로 접하는 환자군을 의미합니다. 그리고 이 지점이 차별화할 수 있는 매우 중요한 목표 시장이 됩니다. 항정신병 약물과 다양한 다른 종류의 약물 사용에 익숙한 일반 정신의학 영역이지만, 여전히 모든 경우에 주로 집에서 복용하는 표준 약물을 처방하게 됩니다. 그 역시 훌륭한 환자군입니다. 그리고 치료 저항성 우울증 스펙트럼의 훨씬 더 중증인 영역에서는 중재적 정신의학이나 환각제, 에스케타민 등을 고려하게 됩니다. 그렇다면 등록·위험 완화 전략 프로그램(REMS)을 적용하고 병원에 내원해야 하는 등 여러 절차를 거치는 대신, 그냥 집에서 복용하는 약을 처방하면 되는데 왜 그런 치료를 하겠습니까? 훨씬 더 간편합니다.

맞습니다. 훨씬 더 간편하죠?

이는 차별화된 임상 프로파일, 이전 프라미펙솔 연구에서 확인된 명확한 유효성 근거, 그리고 병용요법에서 비롯되는 양호한 내약성에 관한 것입니다.