파시테아 테라퓨틱스 Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

초대해 주셔서 감사합니다. 함께하게 되어 기쁩니다. NF1은 NF1 유전자 변이로 발생하는 유전 질환입니다. NF1 유전자는 뉴로피브로민이라는 단백질을 암호화합니다. 신생아 약 3,000명 중 1명에게 발병하며, 미국에서 NF1을 앓는 환자는 약 15만 명입니다. 이 질환에서 해당 단백질은 기본적으로 RAS-RAF-MEK-ERK 경로, 즉 MAPK 경로의 음성 조절자 역할을 합니다. 이 단백질에 변이가 생기면 이 경로가 과도하게 활성화됩니다. 이 경로는 세포의 생존과 증식에 중요한 역할을 하므로, 과도하게 활성화되면 신경섬유종이라고 불리는 종양이 발생합니다. 신경섬유종증 1형에는 두 가지 유형의 신경섬유종이 있습니다. 피부 신경섬유종은 피부에 돌기와 작은 병변이 생기는 형태로, 피부 표면에 수십 개에서 수백 개, 심하면 수천 개까지 나타날 수 있습니다.

총상 신경섬유종은 신체 깊숙한 곳에 있는 신경에서 발생하는 종양으로, 이른바 총상 신경섬유종입니다.

매우 중요한 질문입니다. NF1 환자에게 피부 신경섬유종은 분명 가장 큰 불편을 초래하는 증상이기 때문입니다. 상상하실 수 있듯이, 온몸에 피부 돌기가 수백 개 생기면 삶의 질에 영향을 미치고 사회적 낙인을 초래합니다. 통증과 가려움증을 유발할 수도 있어, 분명 매우 불편한 증상입니다. NF1 환자의 99% 이상에게 나타나지만, 현재 이러한 증상에 대해 승인된 약물은 없습니다. 시간이 지날수록 병변이 누적되며, 사춘기 무렵에 생기기 시작합니다. 20세가 되면 수십 개의 작은 병변이 생길 수 있고, 나이가 들수록 병변의 개수와 크기가 증가합니다. 전 세계 대규모 코호트의 데이터에 따르면, 50세까지 참여자의 80% 이상에게 병변이 100개 넘게 나타납니다. 현재 치료법은 사실상 없습니다.

전신 치료제나 이 적응증에 대해 미국 식품의약국(FDA)이 승인한 치료제는 없습니다. 다만 생검이나 레이저를 통해 병변을 하나씩 제거할 수는 있습니다. 그러면 결국 작은 흉터가 남습니다. 충족되지 않은 의료 수요가 분명히 크며, 저희는 이 적응증에 대해 승인되는 최초의 전신 치료제를 개발하는 것을 목표로 하고 있습니다.

네. JAK 억제제에서 보았던 것과 비슷하게, MEK 억제제의 활용이 새롭게 주목받고 있습니다. 처음에는 항암제로 개발되었지만, 이후 다른 적응증으로 활용 범위가 넓어졌습니다. MEK 억제제의 활용 범위는 종양학에서 다른 적응증으로 확대되었습니다. 가족성 선종성 용종증(FAP) 등 다른 질환을 대상으로 하는 기업들이 있으며, MEK 억제제에서도 같은 흐름을 볼 수 있습니다. 다른 적응증에도 사용된 바 있습니다. 널리 사용되지 않는 이유는 현재 MEK 억제제의 안전성 문제 때문입니다. 이 약물들은 이상반응을 유발하며, 그중 일부는 환자의 내약성에 상당한 영향을 미칩니다. NF1 적응증으로 승인된 기존 MEK 억제제의 경우, 환자의 90% 이상에서 발진이 나타나는 것으로 알고 있습니다. 3등급 이상반응은 20%에서 발생하고, 안과 독성 및 심장 독성도 각각 약 20%에 이릅니다. 설사와 같은 위장관 독성은 환자의 50% 이상에서 나타납니다.

투여 중단 비율은 15~20%에 이르며, 용량 감량이나 투여 일시 중단도 발생합니다. 종양학 적응증에서는 환자들이 이러한 약물을 견딜 수 있지만, 상대적으로 경증인 적응증에서는 이러한 이상반응을 견디기 어렵습니다. 저희는 MEK 억제제를 개발하면서 종양학 이외의 적응증에서 만성적으로 사용할 수 있도록 특별히 설계했습니다. 이를 위해 최초의 거대고리형 MEK 억제제를 개발했습니다. 이러한 분자는 매우 긴 반감기를 갖게 하는 견고한 구조를 지니며, 활성 대사물이 생기지 않도록 1차 알코올기도 제거했습니다. 반감기가 길면 하루 두 번 복용해야 하는 NF1 적응증 승인 기존 MEK 억제제에서 나타나는 혈중 농도의 급격한 상승과 하락을 피할 수 있습니다. 이 약물들은 최고 혈중 농도에 도달했을 때 해당 경로를 완전히 차단하기 때문에 부작용이 더 많이 발생할 수 있습니다.

반면 저희 약물은 반감기가 60시간으로 매우 길어 해당 경로를 단계적으로 조절할 수 있습니다. NF1과 같은 종양학 외 적응증에서는 효능을 얻기 위해 해당 경로를 완전히 억제할 필요가 없습니다. 총상 신경섬유종에서는 해당 경로를 약 50~60% 억제해도 효능을 얻을 수 있고, 피부 신경섬유종에서는 약 25~50% 억제로도 가능합니다. 저희 약물의 목표는 해당 경로를 부분적으로 차단해 효능을 얻는 동시에 약물의 안전성 문제를 줄일 수 있도록 하는 것입니다.

현재 진행 중인 임상시험에 대해 간략히 개요를 말씀드리겠습니다. 현재 NF1 대상 1b상 임상시험의 용량 증량 단계에 있습니다. 4~24밀리그램 범위에서 6개 용량 코호트별로 서로 다른 용량을 시험하고 있습니다. NF1 환자를 대상으로 MRI를 통해 총상 신경섬유종의 크기를 측정하고, 디지털 캘리퍼스를 사용해 피부 신경섬유종의 크기도 측정하고 있습니다. 성공적인 결과가 무엇인지에 대한 질문에 답변드리자면, 피부 신경섬유종 적응증에서 가능성을 확인하는 것을 성공적인 결과로 보고 있습니다. 이 적응증을 위한 약물을 개발하는 것은 저희가 최초이기 때문입니다. 효능이 가장 중요하다고 생각합니다. 효능을 입증할 수 있을까요? 피부 신경섬유종의 부피를 유의미하게 줄이고, 측정 중인 병변의 크기도 유의미하게 줄일 수 있을까요? 말씀하신 대로 18명의 환자에게서 70개가 넘는 병변을 측정하고 있습니다.

총상 신경섬유종의 경우는 상황이 다릅니다. 물론 효능을 보고하겠지만, 이는 초기 결과입니다. NF1의 총상 신경섬유종 치료제로 승인된 셀루메티닙과 미르다메티닙 모두 평균 반응 소요 기간이 약 7~8개월입니다. 이 환자들에게서 반응이 나타나려면 오랜 시간이 필요합니다. 저희는 용량 증량 임상시험을 진행하고 있습니다. 4밀리그램으로 시작했고, 안전성 검토위원회가 진행을 허용하는 대로 차례로 다음 코호트의 환자를 등록하고 있습니다. 최저 용량 코호트 환자들은 1년 넘게 치료를 받고 있지만, 최고 용량 코호트 환자들은 임상시험에 참여한 지 4~6개월밖에 되지 않았습니다. 총상 신경섬유종과 관련해 저희가 보여드릴 것은 주로 종양 부피가 줄어드는지에 대한 변화 추이입니다. 총상 신경섬유종에서 이를 보여드릴 수 있다면 이미 성공적인 결과라고 할 수 있습니다.

그다음에는 이를 안전성 및 내약성과 함께 살펴봐야 합니다. NF1과 같은 비종양학적 질환 환경에서 저희 약물을 내약성 있게 사용할 수 있을까요? 용량 감량, 투약 중단, 치료 중단, 이상반응의 빈도와 중증도, 그리고 빈도는 낮지만 영향이 크고 임상적으로 중요한 심독성 및 안독성 등의 이상반응 발생 여부를 살펴보실 수 있을 것입니다. 이 데이터를 기존 MEK 억제제의 안전성 문제와 비교해 보실 수 있고, 물론 두 적응증 모두에서 효능도 살펴보실 수 있습니다.