알루미스 Study result

안녕하세요, 오늘 저희와 함께해 주셔서 감사합니다. 본격적인 발언에 앞서, 오늘 웹캐스트 중에 당사는 미래 사건에 관한 회사의 의도, 기대 또는 신념을 나타내는 미래 예측 진술을 할 것임을 알려드립니다. 이 진술들은 오늘 날짜 기준 당사의 견해를 반영하며, 위험과 불확실성에 노출되어 있으므로 미래의 어느 시점에 당사의 견해를 나타낸다고 신뢰해서는 안 됩니다. 오늘 콜에는 당사의 사장 겸 최고경영자인 마틴 배블러와 최고의료책임자인 욘 드라파 박사도 함께하고 있습니다. 마틴이 콜을 시작한 후, 욘이 사전 지정된 하위 그룹 분석을 포함한 일부 데이터를 설명할 예정입니다. 마틴은 준비된 발언을 마무리하기 전에 다음 단계에 대해 검토할 것입니다. 그 후 질의응답 시간을 갖겠습니다. 이제 마틴에게 마이크를 넘기겠습니다.

감사합니다, 존. 그리고 참석해 주신 여러분께 감사드립니다. 먼저, LUMUS 2상 시험이 1차 및 2차 평가변수를 충족하지 못했다는 점을 인정하며 시작하겠습니다. 이는 분명히 우리가 예상한 결과가 아니었습니다. 그러나 이번 2상 시험은 SLE를 포함한 1형 인터페론 주도 질환에서 엔뷰듀시티닙의 향후 방향에 대한 중요한 통찰과 명확한 진로를 제공했습니다. LUMUS 데이터는 지금까지 확인된 우호적인 프로파일을 재확인시켜 주었습니다. LUMUS에서 엔뷰듀시티닙은 예상치 못한 이상 반응 없이 잘 견뎌졌으며, 위약과 비교해도 차이가 없었습니다. 이 데이터는 엔뷰듀시티닙의 전체 안전성 데이터 세트를 강화하며, 특히 올해 4분기 중등도에서 중증 건선에 대한 NDA 제출을 계속 기대하는 상황에서 더욱 그렇습니다. LUMUS에 등록된 환자의 약 60%를 차지하는 고인터페론 유전자 시그니처를 가진 사전 지정 하위 그룹에서 강력한 임상 반응이 관찰되었습니다.

이 분석은 주요 및 핵심 2차 효능 평가 지표 전반에 걸쳐 의미 있는 치료 효과를 보여줍니다. 이 결과들은 1형 인터페론 표적 기전과 일치하며, 엔뷰듀시티닙이 설계대로 작동하고 있음을 확인시켜줍니다. 이 인구 하위 그룹은 확립되고 쉽게 식별 가능한 환자군으로, 중등도에서 중증 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자에게 큰 기회를 제공합니다. Jörn이 전체 결과에 기여했다고 생각하는 요인들과 고인터페론 유전자 시그니처를 가진 사전 지정 환자 하위 그룹에서 확인된 의미 있는 임상적 이익에 대해 설명할 것입니다. 이번 콜에서는 용어를 단순화하기 위해 고인터페론 유전자 시그니처를 IFNGS-high로, 저인터페론 유전자 시그니처를 IFNGS-low로 약어를 사용하겠습니다. 우리는 엔뷰듀시티닙의 SLE 3상 개발에 대한 규제 당국과의 협력에 명확한 진로가 있다고 믿으며, 전체 개발 일정에 큰 변화는 없을 것으로 예상합니다.

이제 LUMUS 결과에 대해 더 자세히 설명하기 위해 Jörn에게 마이크를 넘기겠습니다.

감사합니다, Martin. LUMUS는 중등도에서 중증의 자가항체 양성 SLE 성인을 대상으로 여러 용량의 엔뷰듀시티닙을 평가한 2상 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구였습니다. 이 시험은 408명의 환자를 등록했으며, 이들은 Part A에서 48주 동안 세 가지 엔뷰듀시티닙 용량 중 하나 또는 위약을 투여받았습니다. 주요 평가 변수는 48주차에 복합 평가 지표인 BICLA를 사용한 전반적인 질병 활성도 개선 평가였습니다. 핵심 2차 평가 변수는 슬라이드에 나와 있습니다. 48주 후 환자들은 LUMUS의 장기 공개 라벨 연장 연구인 Part B로 전환할 수 있는 옵션이 있었습니다. 이제 효능 데이터를 검토해 보겠습니다. Martin이 언급했듯이, 엔뷰듀시티닙은 48주차 전체 환자군에서 주요 평가 변수에 대해 통계적 유의성을 달성하지 못했습니다. SRI-4 및 다른 핵심 2차 평가 변수에서도 마찬가지였습니다.

안전성 측면에서는 LUMUS에서 엔뷰듀시티닙 치료가 48주 동안 잘 견뎌졌으며 새로운 안전성 신호가 없었던 점에 만족했습니다. 전반적으로 치료 중 발생한 이상반응, 중대한 이상반응 및 임상적으로 중요한 이상반응의 발생률이 위약군보다 활성 치료군에서 낮았습니다. 특히, 모든 치료군에서 주요 심혈관 사건(MACE), 확장 MACE 또는 악성종양 보고가 없었습니다. LUMUS의 약력학 데이터가 엔뷰듀시티닙이 의도한 대로 작동함을 확인해 준 점에 고무되었습니다. TYK2 억제제로서, 엔뷰듀시티닙은 하위 단계의 1형 인터페론 신호 전달을 차단하며, 여기서 용량 의존적으로 그 효과가 나타나는 것을 볼 수 있습니다. 왼쪽 패널에서는 TYK2 억제에 매우 민감한 바이오마커인 SIGLEC-1의 발현 수준을 보실 수 있습니다. 오른쪽 패널에서는 인터페론 조절 유전자의 발현을 측정하는 4개 유전자 패널을 확인할 수 있습니다.

이 두 가지 측정 방법 모두에서, 40mg BID의 최고 용량이 1형 인터페론 경로의 최대 하향 조절과 함께 강력한 타깃 결합을 달성했습니다. LUMUS 분석을 더 진행하기 전에, 루푸스 환자에서 인터페론 유전자 시그니처 특성에 대해 조금 더 설명드리겠습니다. 이는 1형 인터페론 표적 치료 반응에 중요한 역할을 합니다. 인터페론 유전자 시그니처 분포는 이중봉우리 형태로 자연스럽게 고(高) 및 저(低) IGS 그룹의 두 개 뚜렷한 그룹으로 나뉩니다. IGS 고(高) 그룹은 SPOCS 코호트 연구에서 보고된 바와 같이 중등도에서 중증 SLE 환자의 약 70%를 차지하는 확립된 환자군입니다. 마틴이 언급했듯이, 이 하위 그룹은 상용화된 검사로 쉽게 식별할 수 있습니다. IGS 고(高) 환자는 일반적으로 더 높은 질병 활동성을 보이며, 인터페론 경로 표적 치료에 더 우호적으로 반응하고 위약 반응률은 낮은 경향이 있습니다.

반대로, IFNGS 저(低) 환자는 인터페론 표적 치료에 덜 우호적으로 반응하며 위약 반응률이 더 높게 나타납니다. 이제 LUMUS 연구 결과에 영향을 미친 주요 요인들을 살펴보겠습니다. 기초 인구통계학적 특성은 전반적으로 그룹 간에 잘 균형을 이루고 있었습니다. 전체 연구 결과에 영향을 준 두 가지 주요 요인은 다음과 같습니다. 첫째는 인터페론 시그니처를 가진 환자의 비율입니다. 둘째는 BILAG로 측정한 질병 활동성입니다. BILAG는 British Isles Lupus Assessment Group의 약자로, 9개 장기 시스템에 걸쳐 환자의 루푸스 활동성을 평가합니다. 증상은 A, B, C의 문자 등급으로 평가되며, A는 중증, B는 중등도, C는 경증 질병 활동성을 나타냅니다. 먼저 인터페론 시그니처에 대해 말씀드리겠습니다. LUMUS는 예상보다 낮은 비율의 IFNGS 고(高) 환자를 등록했으며, 따라서 중증 환자 비율도 예상보다 낮았습니다.

참고로, 다른 2상 및 3상 임상시험에서는 IFNGS 고(高)와 저(低) 환자 비율이 약 80대 20으로 나타났습니다. Saphnelo 연구는 약 60대 40에 가까웠습니다. 이러한 현상이 발생한 이유에 대해 저희가 가설을 세운 한 가지는, SLE에 대해 승인된 치료제가 더 많아지면서 임상시험에 참여할 수 있는 중증 질환 환자군이 줄어들었다는 점입니다. LUMUS에서는 인터페론 유전자 서명(IFNGS) 상태가 층화인자였으나, LUMUS 등록 요건은 아니었습니다. 그 결과 예상보다 IFNGS 저(低) 환자가 더 많이 등록되었습니다. 두 번째로, 질환 활성도와 관련하여, BILAG A로 표시된 중증 질환 활성 환자 비율이 최소 두 개의 BILAG B가 있는 중등도 질환 활성 환자 비율보다 약간 낮았습니다.

IFNGS 저(低) 환자는 인터페론 경로 표적 치료에 덜 반응하고 위약 반응률이 더 높으며, 이 두 가지 모두가 본 연구에서 확인되었습니다. 사전 지정된 IFNGS 고(高) 환자 하위 그룹에 대해 LUMUS 데이터를 분석했을 때, 이 환자군에서 주요 및 2차 치료 지표 전반에 걸쳐 임상적으로 의미 있는 이점을 관찰했습니다. 이제 이 설득력 있는 결과들을 자세히 설명드리겠습니다. 표 왼쪽에는 IFNGS 고(高) 하위 그룹이, 오른쪽에는 IFNGS 저(低) 하위 그룹이 표시되어 있습니다. 녹색 사각형 안에서 IFNGS 고(高) 환자들은 모든 평가 지표에서 위약과 명확히 구분되는 강력한 반응을 보이는 것을 확인할 수 있습니다. BICLA뿐만 아니라 SRI4와 LLDAS에서도 인상적인 결과를 보여드리고자 합니다.

LLDAS를 달성하려면 질환 조절과 스테로이드 노출 제한을 모두 포함하는 여러 기준을 충족해야 합니다. LLDAS는 환자가 관해에 가까운 낮은 질환 활성 상태에 도달했는지를 평가하는 중요한 지표이며, 장기 예후와도 강한 연관성이 있습니다. 반면, 빨간색 사각형 안에서는 IFNGS 저(低) 하위 그룹에서 엔뷰듀시티닙의 명확한 임상적 이점이 관찰되지 않았습니다. 이 결과는 주로 하위 경로의 1형 인터페론을 억제하는 TYK2 작용 기전과 일치합니다. 이 슬라이드 상단 패널과 다음 슬라이드에서는 IFNGS 고(高) 하위 그룹에서 용량별 반응을 보여드리며, 노란색 선으로 표시된 위약과의 명확한 차이가 24주 시점부터 나타납니다. 하단 패널에서는 IFNGS 저(低) 하위 그룹에서 반응이 부족한 것을 확인할 수 있습니다.

이제 IFNGS 고(高) 및 저(低) 하위 그룹에서 업아시티닙과 아니프로루맙의 공개된 데이터와 당사 데이터를 비교한 여러 슬라이드를 설명드리겠습니다. 물론, 교차 임상시험 비교 시 일반적으로 적용되는 주의사항은 유념해 주시기 바랍니다. 13번 슬라이드부터 IFNGS 고(高) 하위 그룹을 보면, BICLA 및 엔뷰듀시티닙의 전반적인 강력한 반응률이 위약뿐 아니라 업아시티닙과 아니프로루맙과 비교해도 우수함을 알 수 있습니다. 반면, 이 슬라이드는 IFNGS 저(低) 하위 그룹에서 반응을 특징짓기가 훨씬 더 어렵다는 점을 보여줍니다. 반응률은 훨씬 더 변동성이 크고 명확한 패턴이 없습니다. SRI4 평가변수를 살펴보아도 마찬가지입니다. IFNGS 고(高) 하위 그룹에서는 위약과 명확한 차별성이 있었습니다. 반면, 이 슬라이드는 SRI4의 경우 IFNGS 저(低) 하위 그룹에서 반응률이 변동성이 크고 명확한 패턴이 없어 반응을 특징짓기 더 어렵다는 점을 보여줍니다.

마지막으로 17번 슬라이드에서는 엔뷰듀시티닙과 아니프로루맙을 비교한 BICLA와 네 가지 주요 2차 평가변수(클라시-50 및 SRI4 반응, 활성 관절 수 감소, 글루코코르티코스테로이드 감량)를 보여드립니다. 다시 한 번, 주요 1차 및 2차 평가변수에서 위약과 명확한 차별성이 있었습니다. 결론적으로, LUMUS 연구는 전체 연구 대상자에서 주요 목표를 달성하지 못했지만, 앞으로 발전시켜 나가고 3상 개발에 반영할 수 있는 깊은 통찰을 제공했습니다. 이제 마틴에게 다시 넘기기 전에, LUMUS 연구가 가능하도록 참여해 주신 환자분들, 가족분들, 연구자분들께 감사의 말씀을 전하고 싶습니다.