PMV 파마슈티컬스 H.C. Wainwright 28th Annual Global Investment Conference

네, 물론입니다. 우선 롭, 오늘 참여할 수 있도록 초대해 주셔서 감사드리고, 에이치씨 웨인라이트에도 이 자리에 초대해 주신 데 대해 감사드립니다. 다시 한번 감사드립니다. 피엠브이 파마에서는 암 치료를 위해 p53의 생물학에 집중하고 변이된 p53을 표적으로 삼고 있습니다. p53에 대해 조금 설명드리겠습니다. p53은 인간 암에서 가장 빈번하게 변이되는 단백질로, 인간 종양의 절반 이상에서 변이된 p53이 발견됩니다. 또한 1979년에 저의 공동 창업자인 아르니 레빈이 발견했습니다. p53을 저분자 화합물로 표적화하기까지는 수십 년이 걸렸으며, 당사의 주요 후보물질은 레자팝트입니다.

레자팝트는 p53의 10개 핫스팟 변이 중 하나를 표적으로 하는 저분자 화합물입니다. 이 변이들은 p53 유전자에서 가장 빈번하게 발생하는 변이로, 그 결과 변이 단백질은 p53의 야생형 기능을 상실하게 됩니다. p53의 역할은 유전체의 수호자가 되는 것입니다. 즉, 세포의 상태를 점검하다가 DNA에 병변이 생겼거나 외부로부터 어떤 손상이 가해진 것을 감지하면, 이를 복구할 수 있는지 확인하기 위해 세포주기를 일시적으로 멈춥니다. 그리고 복구할 수 없다면, 이것이 p53의 역할입니다. 세포에 스스로 죽으라고 지시합니다. 따라서 p53은 세포 자살을 담당합니다. p53은 프로그램된 세포사 또는 세포자멸사를 유도하는 가장 강력한 단백질입니다. 따라서 암세포가 가장 먼저 제거하려고 하는 것이 바로 p53이며, 이것이 인간 종양에서 p53 돌연변이가 빈번하게 나타나는 이유입니다.

Y220C는 핫스팟 돌연변이입니다. 명명법은 다음과 같습니다. 우선 p53은 전사인자이므로, 세포자멸사라는 세포 사멸의 전사 프로그램을 활성화합니다. 따라서 돌연변이 상태에서는 그 기능이 소실됩니다. 명명법상 야생형 단백질인 Y220C는 p53의 DNA 결합 도메인 220번 위치에 티로신을 가지고 있습니다. 이 티로신이 시스테인으로 변이된 것입니다. 아시겠습니까? 220번 위치의 티로신이 시스테인으로 단일 아미노산 치환되면 생리적 온도에서 잘못 접힌 돌연변이 p53 단백질이 생성되며, 이 단백질은 야생형 기능을 상실합니다. 따라서 저희가 레자팝트라는 저분자 화합물로 수행한 일은 이 돌연변이를 해결하는 것이었습니다. 이 시스테인으로 인해 돌연변이 p53에 틈 또는 포켓이 생기고, 그 안에 물 분자가 들어가 단백질을 불안정하게 만들 수 있습니다.

저희는 레자타팝트가 이 틈, 즉 포켓에 매우 선택적이고 특이적으로 들어가 Y220C 단백질을 야생형 형태로 안정화하도록 설계했습니다. 저희는 전임상 연구를 통해 이를 달성하고 입증했습니다. 실제로 레자타팝트는 Y220C에 매우 선택적이고 특이적으로 작용해 이를 야생형 구조로 전환하며, 그 결과 야생형 전사 조절 기능이 회복되고 p53 매개 세포 사멸이 일어납니다. 레자타팝트가 Y220C에 매우 특이적으로 작용하도록 설계되었다는 점을 다시 한번 이해하는 것이 중요합니다. 따라서 레자타팝트는 해당 돌연변이 단백질에만 선택적으로 작용하고, 야생형 p53에는 작용하지 않기 때문에 야생형 세포는 보존합니다. 따라서 임상에서 레자타팝트가 가진 기대는 내약성이 매우 우수하고 종양에서 세포자멸사를 매우 강력하게 유도할 것이라는 점이었습니다. 실제로 잠시 후 임상 데이터를 말씀드리면, 이러한 기대가 임상시험에서 광범위하게 입증되었다는 것을 확인하실 수 있습니다.

저희는 내년 1분기에 난소암, 즉 PROC 적응증으로 첫 번째 신약허가신청서를 제출하는 단계로 나아가고 있으며, 오늘 이에 대해 많이 말씀드리게 될 것입니다. 내년 말 승인과 상업 출시를 예상하고 있습니다. 또한 올해 말까지 목적에 맞는 영업 인력과 인프라를 구축하기 위한 상업화 활동에 대해서도 말씀드리겠습니다. 그럼 이제 레자타팝트의 임상 데이터와 저희의 상업화 모델에 관한 매우 구체적인 내용을 이분들에게 넘기겠습니다.

네. 질문해 주셔서 정말 감사합니다.

환자들은 수술을 먼저 받고, 이후 백금 민감성 환경에서 베바시주맙 병용 여부와 관계없이 카보플라틴과 파클리탁셀 치료를 받게 됩니다. 안타깝게도 여러 차례의 화학요법을 거치고 나면 많은 환자, 즉 대다수의 환자가 백금 내성 환경으로 전환됩니다. 이러한 백금 내성 환경에서는 오랫동안 단일 약제 화학요법이 표준 치료였으며, 베바시주맙 병용 여부와 관계없이 투여됩니다. 현재는 HER2 양성, PD-L1 양성, 엽산 수용체 알파를 표적으로 하는 치료제 등 최근 승인된 치료제의 혜택을 받는 바이오마커 선별 환자군도 있습니다. 백금 내성 난소암의 표준 치료는 항체-약물 접합체와 화학요법 기반 치료가 상당 부분을 차지하고 있습니다.

레자타팝트가 현재 표준 치료와 차별화되는 점은 단독요법이며, 화학요법의 대안이고, TP53 Y220C 점 돌연변이를 표적으로 한다는 점에서 바이오마커에 따라 환자를 선별한다는 것입니다. 이 치료제는 화학요법으로 인해 누적된 독성이 있는 환자들의 높은 미충족 의료 수요를 실질적으로 해결합니다. 항체-약물 접합체가 도입되면서 안구 독성, 간질성 폐질환뿐 아니라 여러 차례의 화학요법으로 인한 누적 독성도 나타나고 있습니다.

네, 질문해 주셔서 감사합니다. 항체-약물 접합체가 활용되기 시작하면서 각각 서로 다른 항체를 표적으로 한다는 점을 볼 수 있습니다. 방관자 효과가 있습니다. 결국 항체가 결합된 화학요법제라고 할 수 있습니다. 다만 대부분의 항체-약물 접합체는 토포아이소머레이스 1을 탑재 물질로 사용합니다. 따라서 순차적 내성 문제가 발생하고, 결국 동일한 탑재 물질이 유효성을 만들어내기 때문에 환자가 여러 항체-약물 접합체를 순차적으로 투여받을 수 있는 가능성이 제한됩니다. 그렇지만 레자타팝트는 항체-약물 접합체 치료 전이나 후에 환자에게 투여할 수 있습니다. 데이비드가 설명한 것처럼 작용 기전이 독특하다는 점에서 매우 차별화됩니다. 저희는 구조적 재활성화제입니다. 저희 약물에는 화학요법 백본이 없습니다.

따라서 다른 항체-약물 접합체가 치료에 포함되더라도, 저희 약물은 본질적으로 TP53 Y220C 변이가 있는 환자들에게 사용될 것입니다.