디자인 테라퓨틱스 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

단일 유전자 질환을 해결하기 위한 매우 독특한 접근법에 대해 말씀드리겠습니다. 현재 가장 진전된 프로그램은 프리드라이히 운동실조증 치료에 관한 것으로, 이는 프라탁신 유전자라는 단일 유전자의 단일 유전자 변이에 의해 발생하며, 정상 내인성 프라탁신 수치가 낮아 발생하는 질환입니다. 환자들은 이 변이가 있음에도 불구하고 정상 내인성 프라탁신을 생산합니다. 저희가 취하는 접근법은 독특하고 매우 설득력 있다고 생각하는데, 이는 이 독특한 긴 GAA 반복을 직접 인식하고 내인성 자연 프라탁신을 증가시킬 수 있는 소분자 약물이기 때문입니다. 이는 이러한 원인이 알려진 질환에 접근할 때 이상적인 방식입니다.

저희는 과거 임상 개념 증명의 첫 신호를 찾는 단계에 있었고, 5월에 발표한 데이터는 예상보다 빠른 결과로서 DT-216이 프리드라이히 운동실조증 치료에 임상 개념 증명을 제공했다고 믿고 있습니다. 신호 탐색 단계에서 저희는 다양한 평가 지표를 검토하며 이 프로그램을 후기 단계로 전환할 방법을 모색했습니다. 그 데이터를 바탕으로 FA 치료를 위한 216 진행 시 내인성 프라탁신 혈중 단백질을 주요 평가 지표로 선정했습니다.

이는 광범위한 자연사 데이터를 기반으로 프리드라이히 운동실조증 임상 결과를 예측하는 합리적이고 유력한 대리 평가 지표라고 생각합니다. 내인성 혈중 단백질이 자연사 증거의 핵심입니다. 주요 효능 평가 지표를 내인성 혈중 단백질로 선언했기 때문에 다른 모든 평가 지표는 본질적으로 보조적이고 참고용입니다. 이 주요 평가 지표에 대해 적절한 통계적 검증력을 확보하기 위해 샘플 크기를 약 10명으로 늘릴 필요가 있다고 판단했으며, 이는 주당 1mg/kg 투여 계획에 따른 것입니다. 이로써 다음 단계에 대한 계획이 명확해졌습니다. 이 코호트에 대해 약 12주간 투여할 계획입니다.

12주 이후 연장 투여 계획도 있으나, 주요 효능 평가는 12주를 목표로 하며 2027년 1분기에 데이터를 확보할 것으로 예상합니다. 4주간 연구 데이터를 생성하여 FDA와의 협의를 준비했고, 이는 내인성 혈중 단백질을 주요 효능 평가 기준으로 사용하는 것에 대한 피드백을 받을 기회입니다. 4분기에 향후 등록 계획에 대한 업데이트를 제공할 예정이며, 그때까지 FDA와의 협의를 통해 미래 계획에 대한 명확성을 확보할 수 있을 것입니다. 또한, 저희는 다른 단일 유전자 질환도 다루고 있습니다.

현재 DM1 환자를 대상으로 다회 용량 증량 단계에 있는 매우 흥미로운 치료 프로그램이 있으며, 이 데이터는 2027년에 기대하고 있습니다. 저희는 다른 후원자들이 진행 중인 연구를 통해 계속해서 배우고 있습니다. DM1 분야에서는 매우, 매우 다른 접근 방식을 가지고 있다고 생각합니다. 저희가 가진 것은 올리고가 아니며, 어떤 것에도 결합(conjugated)되어 있지 않습니다. 이는 널리 분포하는 소분자이며, 지속적으로 생성되는 RNA와 싸우는 대신 DM1의 원인인 돌연변이 DMPK 유전자, 즉 대립유전자 자체에 직접 작용하여 병리학을 유발하는 독성 RNA의 실제 생성을 억제하는 것을 목표로 합니다. 소분자의 일반적인 장점은 세포 내 진입이 쉽고 널리 분포한다는 점입니다.

DM1 소분자는 모델 시스템과 환자 유래 근육세포에서 놀라운 약리 효과를 보여주었으며, RNA 상류에서 직접 DNA에 작용하는 것이 이 메커니즘에 본질적인 약리학적 이점을 줄 수 있다고 믿기 때문에 인상적인 효과를 얻고 있습니다. 이는 임상 개발에서 더 자세히 알게 될 것을 기대하고 있는 부분입니다. 저희는 다른 프로그램도 진행 중입니다. Fuchs 프로그램의 경우 내년에 데이터를 기대하고 있습니다. 또한, 흥미로운 전임상 헌팅턴 프로그램도 있으며, 이는 저희가 취하는 접근법의 강점을 보여줍니다.

네, 저희가 확인하고자 했던 것은 DT-216이 내인성 프라탁신을 지속적으로 증가시킬 수 있는지와 그 효과를 이해하는 것이었습니다. 관찰된 결과는 내인성 완전 스플라이싱된 성숙 mRNA의 증가였습니다. 이는 정상 mRNA이며, 전혈에서 매우 좋은 효과를 보였고, 예상대로 유도된 mRNA는 단백질로 번역됩니다. 내인성 혈중 프라탁신 단백질의 증가도 관찰되었습니다. 일반적으로 RNA 분석법이 단백질 분석법보다 더 민감합니다. RNA 분석 결과에서는 0.3과 0.6에서 이미 효과가 나타나기 시작합니다. 단백질 분석의 경우, 단백질 분석법이 이를 감지하려면 충분히 강한 신호가 필요하기 때문에, 1mg/kg에서 단백질에 대해 매우 명확한 반응을 확인할 수 있었으며, 이는 유도된 mRNA가 예상대로 단백질을 생성함을 입증합니다.

또한 약물이 근육에서 활성화되었음을 확인했습니다. 근육에서 RNA로 측정한 내인성 프라탁신 발현 증가도 확인했습니다. 이는 민감한 방법입니다. 이는 혈액에서 관찰되는 약물 약리작용이 근육에서도 일어나고 있음을 확인해 준다고 생각합니다. 또한, 이것이 임상적 영향으로 이어질 수 있는지, 그리고 임상적 평가 지표가 어떻게 될지 탐구하고 있었습니다. FA 연구에서 일반적으로 사용되는 두 가지 평가 지표인 mFARS(수정된 프리드라이히 운동실조 평가척도)와 mFARS의 구성 요소인 Upright Stability Score(USS)를 평가에 포함시켰습니다. 두 지표 모두에서 눈에 띄는 결과를 확인했습니다. 일반적으로 다른 임상 개발 프로그램과 승인된 제품에서는 mFARS에서 기저치 대비 약 1~1.5점 변화가 관찰됩니다.

USS는 승인된 제품이나 이전 위약 연구에서 크게 개선되는 경우가 거의 없는 지표입니다. USS는 더 객관적이고 변화시키기 어려운 평가 지표입니다. mFARS에서는 6.4점의 개선을, USS에서는 기저치 대비 2.7점의 개선 변화를 관찰했습니다. 상당히 인상적인 결과였습니다. 물론, 이 약물을 계속 탐구하면서 다양한 결과가 나올 수 있음을 인지하고 있으며, 데이터가 앞으로 달라지더라도 216이 질병 내 최고 수준의 약물이 될 가능성은 여전히 있습니다. 저희 계획은 우선 내인성 혈중 단백질의 주요 효능 분석에 집중하고, 이후 이 외 다른 평가들에서 보조적인 증거를 찾는 것입니다.

자연사에서 무엇을 기대할 수 있는지에 대한 첫 번째 질문에 대해 말씀드리겠습니다. 자연사 데이터는 실제로 매우 방대한 자료입니다. 전 세계적으로 600명 이상의 FA 환자를 대상으로 하며, 최대 10년까지 추적 관찰한 데이터입니다. 매우 광범위한 데이터 세트입니다. 이 결과들은 2026년까지도 최근에 발표되었습니다. 이 데이터가 보여주는 것은, FA 환자 중 프라탁신 수치가 높은 사람들이 프라탁신 수치가 낮은 사람들보다 여러 임상 지표에서 더 좋은 결과를 보인다는 점입니다. GAA 반복 돌연변이가 매우 긴 경우, 해당 환자는 프라탁신 발현 수치가 매우 낮을 가능성이 큽니다. 그 결과, 발병 연령이 약 7세 정도로 나타날 수 있습니다.

프라탁신 수치가 높은 환자는 발병 연령이 더 늦습니다. 어떤 경우에는 10대일 수도 있고, 어떤 경우에는 30대일 수도 있습니다. 따라서 발병 연령이 한 예시이며, 물론 이는 보행 상실이나 휠체어 사용 시점의 예측 지표이기도 합니다. 이처럼 특정 수준의 프라탁신 수치는 매우 중요한 임상적 결과와 연관됩니다. 개인의 프라탁신 수치는 시간에 따라 본질적으로 변하지 않지만, 수치에 따라 일정 기간 동안 무병 상태를 유지할 수 있습니다. 자연사에서 얻은 또 다른 교훈은 이것이 연속적인 효과 변수라는 점입니다.