앨리고스 테라퓨틱스 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

네, 감사합니다. 그리고 컨퍼런스에 초대해 주셔서 감사합니다. 현재 HBV 연구는 매우 흥미로운 시기입니다. 저희는 10년 넘게 새로운 치료제 개발에 매진해 왔습니다. 10년 전만 해도 많은 아이디어가 있었고, 이제 그중 일부는 선두로 떠오르고 일부는 도태되고 있습니다. 우선 주목할 점은 뉴클레오사이드 유사체 치료를 받는 환자들이 이득을 보긴 하지만, 여전히 말기 간질환과 간세포암으로 진행할 위험이 있다는 것입니다. 즉, NUCs가 질병 진행을 완전히 억제하지 못한다는 점에서 충족되지 않은 의료적 필요가 존재합니다. 치료의 목표는 다시 한 번 말하지만, 말기 간질환과 간암으로의 진행을 차단하는 것이며, 이를 위해 여러 가지 접근법이 있습니다.

많은 분들이 기능적 완치라는 개념에 대해 이야기해왔는데, 우리가 기능적 완치라고 부르는 이유는 실제로 바이러스를 완전히 제거할 수 없기 때문입니다. 바이러스가 면역체계를 억제하는 상태에서, 즉 바이러스가 면역억제제로 작용하는 상태에서 면역체계가 바이러스를 통제하는 상태로 균형을 전환시키는 것입니다. 사람들이 시도한 여러 접근법이 있었고, 모두 HBV 표면항원을 중심으로 이루어졌습니다. HBV 표면항원이 면역억제적이기 때문에 이를 낮추면 면역 재구성이 가능해지고 환자들이 스스로 완치할 수 있다고 믿었습니다. 하지만 이는 대부분 사실이 아니었고, 그래서 siRNA 단독요법이 FDA 및 전 세계 규제 승인으로 이어지지 못했습니다.

그러나 한 가지 치료법이 있는데, 이는 항감각 올리고뉴클레오티드 기전을 통해 S 항원을 감소시키면서 동시에 면역 활성화제 역할도 하는 약물입니다. 그것은 Toll-like receptor 8 활성제이며, GSK의 베피로비르센입니다. AusperBio와 저희가 개발 중인 두 가지 다른 ASO도 있으며, 아마도 시간이 된다면 이에 대해 이야기할 수 있을 것입니다. ASO의 문제는 일부 환자에게만 효과가 있다는 점입니다. 환자는 기본 HBV 표면항원 수치가 3,000 국제단위 이하인 기준을 충족해야 하며, 이는 HBV 환자의 약 30~40%에 해당합니다. 그 집단에서 GSK는 3상 연구에서 19%의 기능적 완치율을 보고했는데, 이는 81%의 환자가 기능적 완치를 이루지 못했다는 의미입니다.

즉, 30%의 20%를 생각하면 HBV 환자의 6%, 40%라고 해도 8%가 궁극적으로 기능적 완치를 얻을 수 있다는 뜻입니다. 그렇다면 90% 이상의 환자들을 위해 무엇을 할 수 있을까요? 바로 그 부분에서 Aligos가 등장합니다. 저희는 실질적으로 두 갈래 전략을 가지고 있습니다. 첫 번째는 매우 새롭고 독창적인 캡시드 조립 조절제 메커니즘을 통해, 뉴클레오사이드 유사체가 작용하지 않는 HBV 생명주기의 구성 요소에 작용합니다. 그리고 ASO나 siRNA도 이 부분에는 작용하지 않습니다. 저희는 이 구성 요소들이 환자들의 질병 결과를 개선하는 데 기여할 것이라고 믿고 있습니다. 여기까지 하겠습니다. 네, 다룰 내용이 많았습니다.

네, 먼저 NUC가 하는 일과 CAM-E가 하는 일에 대해 이야기해 보겠습니다. NUC는 체인 종결 유사체입니다. HBV가 복제될 때, HIV처럼 실제로는 레트로바이러스이며, 뉴클레오사이드 유사체가 RNA 기질에서 신장 중인 DNA 사슬에 첨가됩니다. 이 반응을 멈추게 하여 짧은 게놈이 생성되고 바이러스가 복제되지 않습니다. 하지만 이 과정은 HBV 생명 주기의 다른 구성 요소에는 크게 영향을 미치지 않습니다. HBV는 매우 복잡한 바이러스입니다. 숙주 세포의 핵 내에 cccDNA라고 불리는, 기본적으로 염색체와 같은 것을 침착시킵니다. 즉, 자신의 염색체를 핵 안에 침착시키는 것입니다. 그뿐만 아니라, 바이러스 게놈의 일부를 간세포의 게놈에 통합하기도 합니다. 이것들은 반드시 해결해야 할 매우 중요한 단계입니다.

페비포스코르비르의 흥미로운 점은 이 세 가지 단계를 모두 차단할 수 있다는 것입니다. 페비포스코르비르는 복제를 매우 효율적으로 차단합니다. 페비포스코르비르가 작용하는 방식은 캡시드 조립 조절제라는 점입니다. 제가 억제제라고 말하지 않은 점에 주목해 주세요.

이 약물은 바이러스를 둘러싼 단백질 껍질인 HBV 캡시드의 조립을 조절합니다. 그 단백질 껍질은 HBV 코어 단백질로 구성되어 있습니다. 페비포스코르비르는 그 코어 단백질에 결합하여 구조를 약간 변화시키고, 프리게놈 RNA가 없는 빈 캡시드를 형성합니다. 프리게놈 RNA가 없으면 DNA를 만들 수 없기 때문에 복제를 차단하게 됩니다. 만약 페비포스코르비르가 100% 효율적이지 않아 일부 바이러스가 실제로 생성된다면 어떻게 될까요? 페비포스코르비르는 실제로 두 번째 단계를 차단하는데, 두 번째 단계란 DNA가 캡시드 안에 들어가면 다시 순환하고, 캡시드를 벗겨 핵으로 돌아가 새로운 cccDNA나 새로운 통합체를 형성하는 과정입니다. 페비포스코르비르는 그 캡시드의 이동이나 벗겨짐을 차단하여 DNA가 세포질에 갇히게 할 수 있습니다.

두 번째 단계를 차단함으로써 페비포스코르비르는 cccDNA를 감소시킬 수 있는데, 이는 매우 중요한데, cccDNA가 바이러스의 저장소이기 때문입니다. cccDNA가 존재하는 한 HBV 복제는 계속됩니다. 페비포스코르비르는 약 10%의 바이러스에서 생성되는 이중 가닥 선형 DNA의 이동도 차단하는데, 이 DNA가 HBV DNA의 통합 형태입니다. 페비포스코르비르는 질병 발병 기전에 관여하는 복제 과정을 작용합니다. 페비포스코르비르는 저장소를 감소시키는데, 이는 질병 발병 기전에 매우 중요하며, 또한 바이러스의 통합 형태를 차단하는데, 통합이 직접적으로 간세포암(HCC)을 유발할 수 있다는 점에서 매우 중요합니다. 통합은 세포를 암세포로 변형시킬 수 있습니다.