알렉터 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

좋습니다. 초대해 주셔서 감사드리며, 모두 환영합니다. 이번 컨퍼런스는 제가 참석한 바이오텍 행사 중에서도 가장 많은 인원이 모인 자리 중 하나입니다. 알렉터는 신경퇴행성 질환에 집중하는 회사입니다. 저희는 이제 10년 차에 접어들었습니다. 임상에 진입한 약물이 여섯 개이며, 현재 혈액-뇌 장벽 기술을 기반으로 항체, 효소, 핵산 치료제 포트폴리오를 개발 중입니다. 가장 진전된 약물은 항-Aβ 항체로, 아마도 업계 최고 수준의 특성을 갖췄다고 생각합니다. 이 약물은 Aβ 플라크에 가장 강력한 에피토프로 보이는 피로글루타메이트 에피토프를 인식합니다. 트랜스페린 수용체를 트로이 목마로 활용하는 강력한 혈액-뇌 장벽 기술을 적용해 독특한 에피토프를 통해 뇌 침투를 극대화하면서도 트랜스페린 기반 뇌 전달체와 연관된 빈혈 위험을 크게 줄였습니다.

완전한 효과 기능을 갖춰 Aβ 플라크를 완전히 제거할 수 있으며, 높은 효능 덕분에 월 1회 피하 주사로 투여될 예정입니다. 이 약물은 내년 4월 임상 진입을 목표로 하고 있습니다. 다음 약물군은 뇌 전달이 가능한 siRNA 프로그램입니다. 타우 siRNA는 타우 mRNA를 70% 이상 감소시키는 녹다운 siRNA로, 비인간 영장류에서 효과가 입증되었습니다. 이 역시 월 1회 피하 주사로 투여될 예정입니다. 알파-시뉴클레인 siRNA는 비인간 영장류에서 mRNA를 90% 이상 감소시킵니다. 이 약물도 3~6개월마다 피하 주사로 투여될 예정입니다. GCase는 리소좀 효소 대체 치료제입니다. GCase는 파킨슨병과 루이소체 치매를 유발하는 가장 대표적인 유전적 돌연변이입니다.

저희는 아마도 최초이자 제가 알기로는 매우 불안정한 효소를 50배에서 100배 더 안정화시키고, 이를 강력한 혈뇌장벽 전달 기술과 결합하여 이 리소좀 효소의 말초 전달을 가능하게 한 유일한 회사입니다. 따라서 저희는 다시 한 번 효소, 항체, 핵산 치료제를 포함한 포트폴리오를 가지고 임상에 진입하고 있습니다.

저희 플랫폼은 트랜스페린 수용체를 기반으로 하고 있습니다. 잘 아시다시피, 트랜스페린 수용체는 혈뇌장벽에 발현되어 있습니다. 뇌는 기능을 위해 철분을 필요로 하며, 저희를 포함한 여러 회사들이 혈액에서 뇌로 철분을 운반하는 트랜스페린 수용체를 트로이 목마처럼 이용해 약물을 뇌로 전달하고 있습니다. 저희는 이 셔틀을 다시 한 번 항체 치료제, 주로 항-Aβ 항체, 효소 치료제인 GCase, 그리고 여러 핵산 치료제를 전달하는 데 사용하고 있습니다. 앞서 말씀드렸듯이, 저희는 타우 siRNA, 알파-시뉴클레인 siRNA, NLRP3 siRNA를 개발 중입니다. NLRP3는 신경퇴행성 질환에서 주요한 항염증 및 염증 매개체이며, 여러 다른 표적도 포함됩니다. 저희는 각 약물 형태에 맞게 기술을 맞춤화했습니다. 트랜스페린을 트로이 목마로 사용하는 회사가 저희만 있는 것은 아니지만, 저희 기술의 독특한 점은 조절 가능성에 있습니다.

즉, 각 약물 형태마다 다른 셔틀 구조와 친화도를 사용하며, 가장 근본적으로는 트랜스페린 수용체의 독특한 에피토프를 사용해 뇌 침투를 극대화하면서도 트랜스페린 수용체와 관련된 빈혈 같은 내재적 부작용을 최소화합니다. 특히 저희가 사용하는 트랜스페린 수용체의 에피토프는 약물이 동시에 망상적혈구와 면역세포에 결합하는 능력을 크게 줄여줍니다. 이 기술에서 빈혈은 약물이 한쪽 끝으로 트랜스페린 수용체에 결합하고, 다른 쪽 끝으로 면역세포를 약물로 유인할 때 발생합니다. 예를 들어 뇌에서 Aβ를 제거하고자 할 때, 약물이 항체의 한쪽에서 Aβ에 결합하고 면역세포를 유인해 Aβ 플라크를 제거하도록 하는 것이 필요합니다.

하지만 같은 메커니즘이 망상적혈구에도 면역세포를 유인하여 빈혈을 유발합니다. 저희가 사용하는 특정 에피토프는 이를 크게 방지하거나 회피합니다. 약물이 망상적혈구에 결합할 때 면역세포를 동시에 유인하는 능력이 현저히 감소합니다. 동시에, 약물이 뇌의 아밀로이드 베타 플라크에 결합할 때는 면역세포를 유인하는 능력을 완전히 유지합니다. 아밀로이드 베타 플라크 제거에 있어서는 완전한 기능을 갖추고 있으면서도 부작용은 크게 줄였습니다. 저희 기술의 독특한 점은 바로 이 에피토프입니다. 이 에피토프 덕분에 훨씬 넓은 범위의 친화도를 사용할 수 있어, 다양한 약물 형태에 맞춘 최적의 뇌 전달이 가능합니다. 저희는 항체, 효소, 핵산을 매우 높은 효능과 안전성으로 뇌에 전달할 수 있는 독자적인 우수 기술을 보유하고 있다고 생각합니다.

1세대 항아밀로이드 베타 항체는 뇌 셔틀이 없는 항체입니다. 대표적으로 레카네맙과 도나네맙이 있으며, 두 약물 모두 18개월에 걸쳐 아밀로이드 베타 플라크를 제거합니다. 인지 기능 저하를 18개월 동안 25~30% 정도 완만하게 늦추는 임상적 효과를 보였습니다. 최근까지는 정맥 주사로 투여되어 편리하지 않고 주입 센터가 필요했습니다. 이 약물들의 주요 안전 문제는 ARIA로, 항체가 혈관 내 아밀로이드 베타 플라크에 결합해 면역세포를 혈관으로 유인하기 때문입니다. 면역세포가 염증 매개체를 방출해 혈관 누출을 일으키고, 이로 인해 뇌 염증과 혈액 누출이 발생합니다. 이것이 1세대 약물의 주요 부작용입니다. 로슈는 뇌 셔틀이 적용된 2세대 항아밀로이드 베타 약물을 개발했습니다.

이 뇌 셔틀 적용 약물은 기존 항체보다 최소 3배 빠르게 아밀로이드 베타 플라크를 제거합니다. 더 광범위하게 아밀로이드 베타 플라크를 제거합니다. ARIA 관련 부작용은 항체 약물의 뇌 진입 방식 덕분에 대부분 사라졌습니다. 하지만 대신 빈혈 사례와 주입 반응 사례가 크게 증가했으며, 약물은 여전히 정맥 주사로 투여되고, 주입 반응 때문에 환자들은 정맥 스테로이드 사전 투여가 필요합니다. 약물이 현저히 증가된 효능을 보임에도 불구하고, 여전히 정맥주사로 투여되어 편리하지 않으며, 빈혈과 주입 반응 관련 부작용이 동반됩니다. 이 문제를 극복하기 위해, 데날리, 애브비, 코르사나가 개발 중인 일종의 3세대 약물군이 있는데, 빈혈 위험을 줄이기 위해 면역 세포를 모집하는 능력을 약화시켰습니다.

기본적으로 항체가 면역 세포를 표적으로 끌어들이는 효능을 줄인 것입니다. 이로 인해 빈혈이 감소하는 등 안전성은 개선되지만, 망상 적혈구에 면역 세포를 모집하는 동일한 메커니즘이 아밀로이드 베타 플라크에 면역 세포를 모집하는 데도 필요합니다. 결과적으로 안전성은 높아지지만 효능은 크게 감소하게 됩니다. 우리는 안전성을 위해 효능을 희생하고 싶지 않았습니다. 그래서 우리는 빈혈 위험을 크게 줄이면서도 면역 세포 모집 능력을 완전히 유지할 수 있는 트랜스페린 수용체의 독특한 에피토프를 개발했습니다. 우리는 두 가지 장점을 모두 갖추었다고 생각합니다. 면역 세포를 완전히 모집할 수 있어 최대 효능을 가지며, 트랜스페린 수용체의 에피토프 덕분에 빈혈 위험이 크게 줄어 매우 관리 가능한 안전성을 확보했습니다.

따라서 우리의 항체 효능은 매우 낮은 용량의 월 1회 피하 주사를 가능하게 할 것입니다. 독특한 에피토프는 빈혈 관련 부작용과 주입 반응 관련 부작용을 모두 줄일 것으로 생각합니다. 다시 말씀드리면, 아밀로이드 베타 플라크에 대한 독특한 에피토프는 도나네맙보다 훨씬 더 강력하거나 가능성 있게 더 강력할 것입니다.