알렉터 12th Annual Cantor Fitzgerald Global Healthcare Conference

캔터 글로벌 헬스케어 컨퍼런스에 오신 것을 환영합니다. 저는 캔터의 바이오테크 애널리스트 피트 스타브로풀로스입니다. 오늘 함께하는 알렉터를 소개하게 되어 기쁘며, 박사님을 모셨습니다. 알논 로젠탈 CEO님입니다. 먼저 본인 소개를 해주시고, 이어서 회사에 대한 간단한 개요와 앞으로 6개월에서 12개월 동안 회사를 이끌어갈 주요 이정표에 대해 말씀해 주시기 바랍니다. 또는 12개월에서 18개월 동안입니다.

감사합니다. 초대해 주셔서 감사드리며, 모두 환영합니다. 제가 참석했던 바이오텍 회의 중에서 가장 인원이 많은 자리 중 하나였습니다. 알렉터는 일종의 차세대 노드 생성에 중점을 둔 회사입니다. 저희는 이제 10년째 운영 중입니다. 저희는 지금까지 6개의 약물을 임상 단계로 진입시켰습니다. 저희는 현재 혈액-뇌 장벽 기술을 기반으로 하는 항체, 효소, 핵산 치료제 포트폴리오를 개발 중입니다. 저희의 가장 진보된 약물은 항-ABTA 항체로, 아마도 업계 최고 수준의 특성을 결합한 것으로 생각합니다. 이 약물은 ABTA 플라크에 대해 가장 강력한 에피토프로 보이는 ABTA의 피로글루타메이트 에피토프를 인식합니다. 이 약물은 트랜스페린 수용체를 트로이 목마로 활용하는 강력한 혈액-뇌 장벽 기술을 보유하고 있습니다. 뇌 침투를 극대화하는 독특한 에피토프를 사용하면서 동시에 트랜스페린 기반 뇌 셔틀과 관련된 빈혈 위험을 크게 줄였습니다. 이 약물은 완전한 이펙터 기능을 갖추고 있습니다. 이는 ABTA 플라크를 완전히 제거할 수 있도록 보장하며, 그 효능 덕분에 월 1회 피하 주사로 투여될 예정입니다. 이 약물은 내년 4월까지 임상에 진입할 예정입니다. 다음 약물군은 뇌에 작용하는 siRNA 프로그램입니다. 저희는 tau siRNA를 보유하고 있으며, 이 siRNA는 비인간 영장류에서 tau mRNA를 70% 이상 억제했습니다.

다시 말씀드리면, 매월 피하 주사로 투여될 예정입니다. 또한, 알파-시누클레인 siRNA가 비인간 영장류에서 mRNA를 90% 이상 억제했습니다. 다시 말씀드리면, 3개월 또는 6개월마다 피하 주사로 투여될 예정입니다. 저희는 G 케이스라는 리소좀 효소 대체 치료제를 보유하고 있습니다. G 케이스는 파킨슨병과 루이체 치매를 유발하는 가장 대표적인 유전적 돌연변이입니다. 저희는 아마도 최초이며, 제가 아는 한, 매우 불안정한 효소를 50배에서 100배 더 안정화시키고 이를 강력한 혈액뇌장벽 기술과 연결하여 이 리소좀 효소의 말초 전달을 가능하게 한 유일한 회사입니다. 따라서 저희는 다시 한 번 임상에 진입할 효소, 항체, 핵산 치료제 포트폴리오를 보유하고 있습니다.

네, ABC 플랫폼에 대한 개요를 간단히 설명해 주시겠습니까? 혈액뇌장벽이라는 난제를 해결할 수 있게 만드는 요인은 무엇인가요? 혈액뇌장벽을 통과하는 치료제 운반을 위한 표적 선택과 이를 활용할 수 있는 치료 방식도 포함됩니다.

저희 플랫폼은 전달 수용체를 기반으로 하고 있습니다. 아시다시피, 전달 수용체는 혈액뇌장벽에 발현되어 있습니다. 뇌는 기능을 위해 철분이 필요하며, 저희를 포함한 여러 회사들이 혈액에서 뇌로 철분을 운반하는 전달 수용체를 트로이 목마처럼 이용해 약물을 뇌에 전달하고 있습니다. 저희는 이 셔틀을 다시 한 번 항-ABTA 항체, 효소 치료제(예를 들어 G 케이스), 그리고 제가 앞서 언급한 타우 siRNA, 알파-시뉴클레인 siRNA, NLRP3 siRNA와 같은 여러 핵산 치료제를 전달하는 데 사용하고 있습니다. NLRP3는 모든 세대에서 주요한 항염증 또는 염증 매개체이며, 이외에도 다양한 표적들을 포함하고 있습니다. 그래서 저희는 각 약물 형태에 맞게 기술을 맞춤화했습니다. 저희만이 트랜스페린을 트로이 목마로 사용하는 것은 아니지만, 저희 기술의 독특한 점은 조절 가능성에 있습니다. 다시 말해, 각 약물 형태마다 서로 다른 셔틀 구조와 친화도를 사용하며, 가장 근본적으로는 트랜스페린 수용체의 독특한 에피토프를 이용해 뇌 침투를 극대화하면서도 트랜스페린 수용체와 관련된 빈혈 같은 내재적 부작용을 최소화한다는 점입니다. 구체적으로, 저희가 트랜스페린 수용체에서 사용하는 에피토프는 약물이 동시에 망상적혈구와 면역세포에 결합하는 능력을 크게 줄여줍니다.

따라서 이 기술에서 빈혈은 한편으로는 트랜스페린 수용체에 결합하고, 다른 한편으로는 약물에 면역세포를 유인하는 능력을 가진 약물이 있을 때 발생합니다. 예를 들어 뇌에서 ABTA를 제거하려 할 때, 약물이 항체의 한쪽에서 ABTA에 결합하고 다른 쪽에서는 면역세포를 유인하여 ABTA 플라크를 먹거나 제거하도록 해야 하기 때문에 필요합니다. 하지만 같은 메커니즘이 망상적혈구에도 면역세포를 유인하게 되어, 이것이 빈혈을 일으키는 원인입니다. 저희가 사용하는 특정 에피토프는 약물이 망상적혈구에 결합할 때 이를 크게 방지하거나 회피합니다. 약물이 뇌의 ABTA 플라크에 결합할 때 동시에 면역세포를 유인하는 능력은 현저히 감소합니다. 면역세포를 유인하는 능력을 완전히 유지합니다. 따라서 ABTA 플라크 제거에 있어서는 완전한 기능을 유지하면서도 부작용은 현저히 줄였습니다. 그래서 저희 기술의 독특한 점은 바로 에피토프입니다. 에피토프는 훨씬 더 넓은 범위의 친화력을 사용할 수 있게 하여, 다양한 약물 형태에 맞춘 최적의 뇌 전달을 가능하게 합니다. 따라서 저희는 항체, 효소, 핵산을 매우 높은 효능과 안전성으로 뇌에 전달할 수 있는 독자적인 우수 기술을 보유하고 있다고 생각합니다.

그럼 이제 여러분의 아밀로이드 베타 프로그램에 대해 이야기해 보겠습니다. 주력 후보 물질은 137입니다. 앞서 언급하신 것처럼, 이 물질은 4월에 임상에 진입할 예정입니다. 이 분자의 세부 사항과 왜 이것이 1세대, 2세대, 3세대 아밀로이드 베타의 한계를 극복하도록 설계되었다고 믿는지에 대해 자세히 말씀드리겠습니다.

첫 번째 세대의 항-ABTA 항체는 아시다시피 뇌 셔틀이 없는 항체입니다. 이들은 라쿠노맙과 도나노맙입니다. 두 항체 모두 기본적으로 18개월 동안 ABTA 플라크를 제거하는 효과를 보여줍니다. 이들은 18개월 동안 인지 저하를 약 25~30% 정도 늦추는 완만한 임상적 이점을 보여줍니다. 최근까지 이들은 정맥 주사를 통해 투여되었습니다. 이는 편리하지 않으며, 주입 센터가 필요합니다. 이 유형의 약물과 관련된 주요 안전 문제는 기본적으로 항체가 혈관 내의 ABTA 플라크에 결합하여 면역 세포를 혈관으로 유인한다는 점입니다. 면역 세포가 염증 매개체를 방출하여 혈관 누출을 일으키고, 이것이 기본적으로 뇌 염증과 혈액 누출을 초래합니다. 이것이 1세대 약물의 주요 부작용입니다. 그래서 로슈는 뇌 셔틀을 적용한 2세대 항-ABTA 약물을 개발했습니다. 이 뇌 셔틀 적용 약물은 일반 항체보다 최소 세 배 이상 빠르게 ABTA 플라크를 제거합니다. 이 약물은 ABTA 플라크를 훨씬 더 광범위하게 제거합니다. 항체 약물이 뇌에 진입하는 방식 때문에 부위 관련 부작용이 대부분 사라진 것으로 보입니다. 하지만 대신, 현재 관찰되는 것은 빈혈 사례와 훨씬 더 많은 수의 주입 반응 사례입니다.

이 약물은 여전히 정맥 주사로 투여되며, 주입 반응 때문에 환자들은 정맥 내 스테로이드 사전 투여가 필요합니다. 약물이 현저히 증가된 효능을 보임에도 불구하고, 여전히 정맥 주사로 투여되고 있어 편리하지 않습니다. 그리고 이 약물은 빈혈 및 주입 반응과 관련된 부작용과 연관되어 있습니다. 이 문제를 극복하기 위해, 덴알리, 앱빅, 사나가 개발 중인 일종의 3세대 약물 그룹이 있습니다. 빈혈 위험을 줄이기 위해 면역 세포를 모집하는 능력을 제한했습니다. 그래서 기본적으로 항체의 효능을 줄여 면역 세포가 목표 지점으로 이동하는 것을 제한합니다. 이로 인해 빈혈이 감소하는 등 안전성이 개선되지만, 망상적혈구에 면역 세포를 모집하는 동일한 기전이 ABTA 플라크에 면역 세포를 모집하는 데에도 필요합니다. 그 결과, 안전성은 기본적으로 향상되지만 효능은 크게 감소합니다. 우리는 안전성을 위해 효능을 희생하고 싶지 않았습니다. 그래서 우리는 전이 수용체에서 독특한 에피토프를 개발하여 빈혈 위험을 크게 줄이면서도 면역 세포를 모집하는 완전한 능력을 유지할 수 있게 되었습니다. 그래서 우리는 두 가지 장점을 모두 갖추었다고 생각합니다. 우리는 면역 세포를 완전히 모집할 수 있는 최대 효능을 가지고 있으며, 전이 수용체의 ABTA에 있는 우리의 에피토프 덕분에 빈혈이 크게 감소하여 안전성도 매우 관리하기 쉽습니다.

따라서 다시 말씀드리면, 저희 항체의 효능 덕분에 매우 낮은 용량으로 매월 피하 주사가 가능합니다. 저희는 이 독특한 에피토프가 빈혈 관련 부작용과 주입 반응 관련 부작용을 모두 줄일 것이라고 생각합니다. 그리고 다시 말씀드리면, ABTA 플라크에 있는 독특한 에피토프가 트론토나맙보다 훨씬 더 강력하거나 아마도 더 강력할 것이라고 생각합니다.

네. 그래서 137은 피로그루타민을 표적으로 합니다. 도나노맙은 위험을 표적으로 합니다. 그렇다면 다른 베타 아밀로이드 종 대신 그것을 선택한 이유는 무엇인가요? 죄송합니다, 에피토프입니다. 네, 정말 좋은 질문입니다.

예를 들어, 도나노맙과 라쿠노맙 같은 나체 항체를 비교해 보면, 피로글루타미드를 결합하는 도나노맙이 일반적인 N-말단 응집된 ABTA를 결합하는 라쿠노맙보다 ABTA 플라크를 더 빠르게 감소시키고 임상 결과도 점진적으로 더 나은 것으로 나타났습니다. 따라서 도나노맙이 표적으로 하는 피로글루타미드가 더 나은 표적임을 시사합니다. 피로글루타미드는 ABTA 플라크에만 존재합니다. 그리고 섬유상체와 원섬유상체에서는 단량체 ABTA의 일부로 존재하지 않습니다.