웨이브 라이프 사이언스 Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

네. 먼저 초대해 주셔서 감사합니다, 케이. 이번 주제는 저희가 해오고 있는 일과 성과를 고려할 때 시의적절하고 적합하다고 생각합니다. 올해뿐 아니라 앞으로 몇 년간 저희가 성과를 내놓을 준비가 되어 있기 때문입니다. 올해를 시작하면서 저희에게는 몇 가지 주요 목표가 있었습니다. 첫 번째는 INHBE에서 성과를 내는 것이었습니다. INHBE는 인간 유전학에 기반해 발굴한 최초의 신규 표적으로, 비만 분야에서 건강한 체중 감량뿐 아니라 체성분 개선, 즉 지방 감소와 제지방 근육량 보존에 실질적인 영향을 미칠 수 있습니다. 저희가 확보한 데이터가 바로 이를 보여줬습니다.

연초에 저희는 1상 건강한 자원자 시험에서 지방을 줄이고 제지방 근육량을 보존할 수 있으며, 잠재적으로 연 1회 투여만으로 이러한 효과를 내고, 후속 개발을 가능하게 할 안전성과 내약성을 확인할 수 있다면 1상 시험의 목표를 달성하는 것이라고 말씀드렸습니다. 이번에 공개한 데이터가 바로 그 성과입니다. 5% 감량을 달성할 수 있는 경로를 기대하는 분들이 계셨고 지금도 계시다는 점을 알고 있습니다. 저희도 그 방향으로 나아가고 있으며, 이후 더 자세히 말씀드리겠지만 비만 환자를 대상으로 시작된 2a상 단독요법 시험 데이터와 병용요법 시험을 통해 그 가능성을 살펴볼 계획입니다. 하지만 이 데이터는 두 가지 측면에서 중요합니다.

한 가지는 물론 비만의 유전적 표적과 관련된 것이고, 다른 한 가지는 오늘 주제와 특히 밀접한데, 차세대 siRNA 기술의 가능성을 여는 것입니다. 사람들은 siRNA가 이미 상품화되어 차별성이 없고, 필요에 따라 쉽게 적용할 수 있다고 생각하기 쉽습니다. 하지만 효소와 관련해서는 고려해야 할 점이 많다고 생각합니다. AGO2는 이제 특성이 매우 잘 규명되어 있고, 그 작용에 대한 이해도 상당히 깊어졌습니다. 저희가 주목하는 화학적 변형의 차별성은 AGO2를 활용해 더 강력하고 지속적인 억제를 구현할 수 있다는 점입니다. 이를 통해 다른 기업들이 약물 개발에 어려움을 겪었던 표적에 접근할 수 있습니다. 저희의 전임상 데이터를 보면, 식이 유도 비만 마우스 모델, 즉 비만 마우스 모델에서 단회 투여만으로 체중 감소를 입증할 수 있었습니다.

병용요법에서는 체중 감소 효과가 두 배로 나타났고, 유지요법으로 전환한 뒤에도 실제로 체중 감소 효과를 지속할 수 있었습니다. 전임상 데이터를 공개한 다른 모든 siRNA 구성체를 살펴보면, 모두 다회 투여 데이터였고 위약 대비 체중 증가를 늦추는 수준이었습니다. 따라서 전임상 단계에서부터 저희 구성체의 차별성이 데이터로 확인됐습니다. 사람을 대상으로 한 임상 데이터에서도 같은 결과를 확인했습니다. 내장지방이 크게 감소했을 뿐만 아니라, 체중 감소를 실질적으로 이끄는 피하지방도 크게 감소했습니다. 또한 건강한 참가자군에서 허리둘레가 3.3% 줄었고, 이는 체중이 1% 감소하는 결과로 이어졌습니다. 이러한 결과는 다른 INHBE 프로그램에서는 관찰되지 않았습니다. 다시 말씀드리지만, 차별성은 화학적 설계에서 시작됩니다.

올해의 또 다른 핵심 성과는 알파-1 항트립신 프로그램으로, 임상 단계에 진입한 최초의 RNA 편집 치료제입니다. 환자 전반에서 고르게 높은 편집률을 확인했습니다. 환자별 데이터를 공개한 결과, 환자 간 일관성이 매우 높았고 Z형이 M형으로 바뀌는 현상도 매우 일관되게 관찰됐습니다. 혈중 M형의 비율은 MZ 집단을 대상으로 분석법을 검증했을 때 확인한 수준과 같았습니다. 이는 편집이 정확히 의도한 대로 재현성 있게 이뤄지고, 투여 빈도도 낮으며, 안전하고 내약성이 양호하다는 점을 시사합니다. 이 환자들의 간 독성을 고려하면 이는 특히 중요합니다. 알파-1 환자는 폐 질환 환자일 뿐 아니라 간 질환도 함께 앓는 환자이기 때문입니다. 따라서 폐와 간 양쪽의 표현형을 모두 치료할 수 있는 핵심 프로파일을 갖추는 것이 중요합니다.

올해 가장 최근에 전해드린 업데이트는 전체 승인 기간을 단축하기 위해 팀이 고안한 매우 혁신적인 임상시험 설계에 대해 규제 당국과 의견을 조율했다는 것입니다. 잠재적으로 허가를 뒷받침할 수 있는 2년간의 임상시험을 진행하면서, 1년 시점에 중간 분석을 실시해 가속 승인 가능성을 검토하는 방안입니다. 따라서 이 프로그램은 계속 진척되고 있습니다. 그다음은 PNPLA3입니다. PNPLA3 관련 간 질환을 앓는 동형접합 환자 900만 명을 대상으로, 차세대 RNA 편집 치료제가 알파-1에서 확인한 결과를 이 환자군에도 적용할 수 있을 것으로 기대하며, 여기서도 투여 빈도를 낮추는 방식으로 개발하고 있습니다.

11월에 연구개발의 날을 개최할 예정인데, 이 행사는 차세대 화학적 설계의 진전을 소개할 좋은 기회입니다. 지난해 말씀드린 것처럼 이중기능 올리고뉴클레오타이드 개발이 진전되고 있습니다. 이는 여러 리간드를 표적으로 삼는 능력을 뜻하며, 두 가지 siRNA를 표적으로 삼아 유전자 발현을 억제하거나, 발현을 높이는 방식과 억제를 결합하거나, 편집과 억제를 결합하는 등의 접근을 포함합니다. 다기능 올리고뉴클레오타이드를 구현할 가능성은 매우 기대되는 기회입니다.

네. 정말 적절한 표현입니다. 데이터가 충분히 주목받지 못하고 간과됐다고 생각하는데, 이는 상당 부분 처음 공개된 매우 고무적인 데이터셋의 영향이었다고 봅니다. 건강한 자원자군을 대상으로 한 1상 시험에서 매우 설득력 있는 데이터를 확인했습니다. 초기부터 기대감이 컸던 것 같습니다. 저희가 여러 차례 말씀드렸듯이, 이는 여전히 건강한 자원자를 대상으로 한 1상 시험입니다. 말씀하신 대로, 비만 환자를 대상으로 이러한 시험을 진행해야 하더라도 그런 시험은 저희 데이터가 그랬던 것만큼 주목받지 못하는 경향이 있습니다. 흔히 체질량지수에 관해 이야기하지만, 이 점을 기억하는 것이 매우 중요하다고 생각합니다. 건강한 자원자 대상 시험에서도 체질량지수가 높을 수는 있지만, 이들 환자는 동반질환이 전혀 없어야 합니다.

건강한 자원자 대상 시험의 목적은 약물의 안전성상 위험을 평가하는 것이기 때문입니다. 환자 요인이 평가에 영향을 미치게 해서는 안 됩니다. 동반질환이 있는 고체질량지수 환자, 즉 전형적인 비만 환자군을 보면, 동반질환의 증가는 높은 수준의 지방, 특히 내장지방과 피하지방에서 비롯됩니다. 건강한 자원자 대상 시험에서는 체질량지수가 높더라도 보디빌더일 수 있으며, 이 경우 내장지방이나 피하지방의 양은 적거나 상대적으로 적을 수 있다는 점을 기억해야 합니다. 환자군의 특성, 그리고 무엇보다 체질량지수뿐 아니라 동반질환이 없다는 점을 이해하는 것이 1상 시험의 핵심이라고 생각합니다. 바로 그렇기 때문에 저희는 이 데이터가 매우 인상적이라고 판단했습니다.

말씀하신 대로, 저희는 GLP-1 계열 약물에서 관찰된 것과 거의 같은 수준의 내장지방 감소를 확인했습니다. 액티빈 E 프로그램을 개발한 회사들의 2a상 데이터에서 관찰된 수준과도 비슷하지만, 저희 데이터는 1상 환자군에서 나온 결과입니다. 해당 2a상 환자군에서 다른 액티빈 E 억제제와 비교해 보면, 저희 환자들은 동반질환이 없었기 때문에 내장지방 총량이 약 1리터였습니다. 비교 대상 환자들의 내장지방은 5리터였습니다. 기저 지방 분포의 차이, 즉 내장지방과 피하지방의 차이를 맥락에 맞게 설명드리기 위한 말씀입니다. 단회 투여 후에도 내장지방이 거의 15% 감소하는 등 상당한 감소가 나타났고, 피하지방과 허리둘레도 크게 줄었습니다. 체중은 1% 변했는데, 다시 말씀드리지만 이 환자군에서는 순전히 지방이 감소한 결과입니다.

이러한 효과는 1년에 한 번 투여하는 방식으로, 안전성과 내약성 프로파일도 양호합니다. 말씀하신 대로, 이러한 데이터는 다른 2a상 시험들과 마찬가지로 저희의 확신을 계속 뒷받침해 줍니다. 비마그루맙처럼 개발된 일부 미오스타틴 계열 약물 등, 제지방량을 안정적으로 유지하거나 늘리는 다른 약물도 있습니다. 제지방량을 늘리고 지방을 덜 줄이는 약물의 경우를 보면, 1년 동안 전체 체중이 5% 넘게 감소합니다. 그래서 현재 한동안 투여가 진행되고 있는 저희 2a상 시험의 환자 특성을 고려할 때 중요한 이유가 바로 여기에 있습니다. 해당 시험의 환자들은 체질량지수가 높은 편으로, 35~50 범위에 있습니다. 동반 질환도 있어 당뇨병이 있거나 다른 동반 질환을 앓고 있을 수 있습니다. 이런 환자군을 대상으로 하면 어떤 점이 가능해질까요? 저희는 다른 비만 연구와 마찬가지로 이러한 특징이 도움이 될 것이라고 생각합니다. 비그루맙과 세마글루타이드를 사용한 BELIEVE 연구를 그래프로 나타낸 적이 있는데, 이는 매우 중요한 작업이었습니다. 해당 환자들의 시험 시작 시점 특성을 보면 대부분의 비만 연구에서 흔히 볼 수 있는 전형적인 환자군이기 때문입니다.

내장 지방 수치가 높습니다. 피하 지방 수치도 높습니다. 건강한 자원자를 대상으로 한 시험의 시작 시점 특성을 이 그래프에 표시해 보면, 해당 환자들은 다른 모든 환자가 1년간 치료를 받은 뒤 도달한 수준에서 시험을 시작합니다. 앞으로 시험을 계획하고 모델링할 때도 마찬가지로, 저희 시험의 환자들은 내장 지방과 피하 지방 수치가 높을 것입니다. 그리고 궁극적으로 체중계에 표시되는 파운드 단위의 체중 감소를 이끄는 것은 바로 피하 지방입니다.