알렉터 Investor update

오늘 함께해 주셔서 감사합니다. 알렉터 파이프라인 웹 세미나, ‘신경퇴행성 질환을 위한 차세대 의약품 개발’에 오신 것을 환영합니다. 현재 모든 참가자는 듣기 전용 모드로 참여하고 계십니다. 발표가 끝난 후 질의응답 시간이 마련되어 있습니다. 질의응답 시간에 질문하시려면 전화기에서 별표 키와 1번을 두 번 눌러 주십시오. 그러면 질문을 하실 수 있도록 대기열에 등록되었다는 자동 안내 메시지가 나옵니다. 질문을 취소하시려면 별표 키와 1번을 두 번 다시 눌러 주십시오. 웹으로 질문을 제출하시려면 도구 모음에서 질문 링크를 선택해 주십시오. 오늘 회의는 녹음되고 있음을 알려드립니다. 이제 오늘 발표자인 알렉터의 최고경영자 아르논 로젠탈에게 회의를 넘기겠습니다.

이어서 진행해 주십시오. 좋은 아침입니다. 여러분, 환영합니다.

소개받은 대로, 저는 알렉터의 최고경영자이자 공동 창업자인 아르논입니다. 서로 얼굴을 보지는 못하지만, 이번 세미나에 150명이 넘게 등록해 주셨습니다. 발표 후 활발한 질의응답이 이어지기를 기대합니다. 지난 10년간 알렉터를 지켜봐 오신 분들은 저희가 과거와는 매우 다른 회사가 되었다는 점을 아실 것입니다. 저희의 사명과 회복탄력성은 변함없지만, 전략은 근본적으로 바뀌었습니다. 지난 10년간 저희는 신경퇴행성 질환 치료 전략으로 뇌 면역세포를 표적으로 하는 면역관문 치료제를 개발해 왔습니다. 현재 저희는 이중특이성 항체, 효소, 핵산 치료제로 구성된 초기 파이프라인을 보유하고 있습니다. 이들 치료제는 모두 혈액뇌장벽 기술을 기반으로 하며, 검증 수준이 더 높은 표적을 대상으로 합니다.

2세대 표적의 기술적 성공 가능성은 과거에 저희가 추구했던 완전히 새로운 표적보다 훨씬 높습니다. 저희의 방향 전환과 혁신을 보여주는 근거입니다. 첫 번째 근거는 최근 제넨텍·로슈와 체결한 라이선스 계약입니다. 이는 파킨슨병과 궁극적으로 루이소체 치매 치료를 위해 개발된, 뇌 전달이 가능한 리소좀 효소인 G카제에 관한 것입니다. 이는 공학적으로 대단한 성과였습니다. 저희는 혈액뇌장벽 기술인 얼렉터 브레인 캐리어를 친화도, 구성, 결합 동역학 측면에서 최적화했습니다. 동시에 본래 안정성이 매우 낮은 효소 자체를 수년에 걸쳐 개량해 안정성을 최대 50배 높이고 효능도 강화했습니다.

저희가 개량한 혈액뇌장벽 기술과 효소를 결합해 독창적인 약물을 만들었습니다. 이 약물은 말초 투여 후 뇌에 도달하고, 리소좀에 들어가 결핍된 G카제 효소를 보충할 수 있습니다. 저희가 아는 한, 전 세계에서 이 성과를 달성한 곳은 저희뿐이었으며, 로슈·제넨텍도 이를 인정했습니다. 로슈·제넨텍은 혈액뇌장벽 기술 분야의 선도 기업이고 파킨슨병에도 상당한 관심을 두고 있음에도 불구하고, 저희와 협력하기로 결정했습니다. 이번 협력은 저희 기술의 타당성을 입증하는 동시에, 여러 신약 후보를 임상 단계로 진입시킬 수 있도록 개발 기간을 크게 연장해 주었습니다. 얼렉터가 새로운 회사로 거듭나고 있다는 두 번째 근거는 신규 파이프라인이 확대되고 있다는 점입니다.

앞서 말씀드렸듯이, 현재 이중특이항체를 보유하고 있으며, 오늘은 뇌 전달이 가능한 항아밀로이드 베타 항체와 규모가 계속 확대되고 있는 뇌 전달형 에스아이알엔에이 포트폴리오에 대해 말씀드리겠습니다. 오늘은 뇌 전달형 타우 에스아이알엔에이와 뇌 전달형 알파시누클레인 에스아이알엔에이에 대해 말씀드리겠습니다. 먼저 뇌 전달형 얼렉터 브레인 캐리어인 에이엘137부터 살펴보겠습니다. 알츠하이머병에 대해서는 잘 알고 계시겠지만, 다시 한번 말씀드리면 코웬은 최근 알츠하이머병에 관한 보고서에서 차세대 알츠하이머 치료제의 미래 시장 규모를 700억 달러로 추산했습니다. 상당히 큰 시장입니다. 2050년에는 알츠하이머병 환자가 9천만 명을 넘어설 것으로 예상됩니다. 알츠하이머병은 인지 장애로 여겨지지만, 치명률이 상당히 높습니다. 매년 200만 명이 넘는 사람이 알츠하이머병으로 사망합니다. 현재 여러 치료제가 승인되어 있지만, 이 질환의 진행을 의미 있게 바꾸는 치료법은 사실상 없습니다.

아시다시피 알츠하이머병의 가장 중요한 원인, 또는 두 가지 주요 원인 중 하나는 병리적 베타아밀로이드 펩타이드입니다. 이는 아미노산 42개로 이루어진 펩타이드이며, 현재 알츠하이머병 치료의 주요 표적입니다. 승인된 항아밀로이드 베타 항체 치료제는 두 가지이며, 개발 파이프라인에는 베타아밀로이드를 표적으로 하는 항체가 다수 추가로 있습니다. 저희는 이처럼 경쟁이 치열한 분야에서 매우 경쟁력 있는 약물이 될 수 있도록 동급 최고 수준의 특성을 갖춘 약물을 개발했다고 생각합니다. 왼쪽에서 보시는 것처럼 저희 약물은 독성이 있는 형태의 베타아밀로이드를 인식합니다. 이는 Aβ 펩타이드의 피로글루타메이트 3 형태입니다. 이는 임상적으로 검증된 에피토프입니다. 일라이 릴리가 개발한 승인 약물 도나네맙과 임상 3상 약물 렘터네투그를 통해 효과가 입증됐습니다.

이는 임상적으로 검증된 에피토프입니다. 저희 약물에는 이른바 완전한 효과기 기능도 있습니다. 효과기 기능이란 면역세포를 끌어들이도록 설계된 아미노산 서열을 말합니다. 뒤에서 더 자세히 말씀드리겠지만, 이러한 아미노산과 면역세포의 모집은 Aβ 플라크를 제거하는 데 매우 중요합니다. 또한 저희에게는 트로이 목마처럼 트랜스페린 수용체를 인식하는 독자적인 알렉터 뇌 전달체가 있습니다. 이 전달체는 약물이 뇌에 매우 효과적으로 진입할 수 있게 해줍니다. 또한 저희가 활용하는 독자적인 에피토프 덕분에 트랜스페린 기반 뇌 전달체의 주요 부작용인 ARIA 위험도 크게 낮췄습니다. 이후 슬라이드에서 각 특징을 더 자세히 설명드리겠습니다. 그에 앞서 베타아밀로이드 항체가 뇌에서 어떻게 작용하는지에 대한 저희의 이해를 명확히 설명드리고자 합니다.

아래쪽 세 개의 패널을 보시면, 항Aβ 항체를 혈류에 주입했을 때 뇌로 들어가는 과정을 확인하실 수 있습니다. 이 항체는 독성이 있는 형태의 베타아밀로이드 플라크를 인식해야 합니다. 항체는 플라크에 결합한 뒤, 다시 말해 항체 불변 영역의 아미노산 서열인 효과기 기능을 이용해 뇌의 면역세포인 미세아교세포를 끌어들입니다. 그러면 미세아교세포가 플라크에 결합해 이를 소화하고, 포식하여 뇌에서 제거하기 시작합니다. 항체가 임상적으로 효과를 나타내려면 세 가지 특징을 갖춰야 합니다. 충분한 농도로 뇌에 들어갈 수 있어야 합니다. 독성이 있는 형태의 베타아밀로이드 플라크를 인식해야 하며, Aβ 플라크를 제거할 수 있도록 뇌의 면역세포를 끌어들일 수 있어야 합니다.

항체는 단지 탐사자 역할을 할 뿐입니다. 항체는 플라크가 있는 부위에 표시만 할 뿐이며, 실제로 플라크를 파내고 제거하는 주체는 면역세포인 미세아교세포입니다. 위쪽 세 개의 패널에서 보시는 것처럼 면역세포를 끌어들이지 못하면 뇌에 들어가 Aβ 플라크에 표시할 수는 있어도, 이를 제거할 세포를 모집하지 못해 플라크를 제거할 수 없고 질병에도 영향을 미치지 못합니다. 다시 말씀드리지만, 이후 슬라이드에서 플라크로 면역세포를 끌어들이는 능력의 중요성을 논의할 때 이 점이 매우 중요해질 것입니다. AL127로 돌아가서, 동급 최초의 약물이 될 잠재력이 있는지 확인하기 위해 약물의 모든 특성을 체계적으로 점검했습니다. 여기서는 AL127이 인간 알츠하이머병 뇌 조직 절편의 Aβ 플라크를 염색한 결과를 보실 수 있습니다. 위쪽에서 Aβ 플라크를 광범위하게 인식하는 것을 확인할 수 있습니다.

저희는 임상적으로 검증된 약물인 도나네맙 및 렘터네투그와 일관되게 비교합니다. 아래쪽에서 렘터네투그가 매우 유사하게 염색하는 것을 확인할 수 있습니다. 다시 말씀드리지만, 이는 저희 약물이 임상적으로 검증된 에피토프를 표적으로 한다는 주장을 뒷받침합니다. 저희 항체는 Aβ 플라크를 인식할 뿐 아니라, 면역세포를 끌어들여 Aβ 플라크를 포식하고 분해하도록 할 수 있습니다. 왼쪽에는 베타 아밀로이드를 주입한 인간 미세아교세포, 뉴런, 성상교세포의 복합 배양 결과가 보입니다. 왼쪽 위처럼 베타 아밀로이드와 미세아교세포만 있는 경우에도 빨간 점으로 나타나는 베타 아밀로이드의 일부 분해를 확인할 수 있습니다. 하지만 오른쪽 아래의 AL127 항목처럼 저희 항체를 추가하면 빨간 점이 훨씬 더 많이 나타납니다. 이는 항체의 도움으로 훨씬 많은 Aβ 펩타이드가 미세아교세포에 들어가 분해되었음을 시사합니다.

빨간 점이 많을수록 Aβ가 더 많이 분해되고 있다는 뜻입니다. 오른쪽에서 이를 정량적으로 확인할 수 있습니다. Aβ 플라크 또는 Aβ의 분해가 시간에 따라 진행되는 것을 볼 수 있습니다. 파란색은 저희 항체 127이고, 보라색은 시간에 따라 매우 유사한 포식 작용을 보이는 임상적으로 검증된 두 항체, 렘터네투그와 도나네맙입니다. 다시 말씀드리지만, 이는 저희가 임상적으로 검증된 에피토프를 표적으로 한다는 점을 뒷받침합니다. 이제 효과기 기능으로 돌아가겠습니다. 말씀드린 대로 항체가 베타 아밀로이드 플라크를 제거하려면 면역세포를 끌어들일 수 있어야 합니다. 이러한 요건은 지난 10년에서 15년 동안 임상적으로 여러 차례 입증되었습니다. 현재 Aβ 플라크를 광범위하게 제거하고 임상적 유익성을 보이는 항체는 모두 완전한 효과기 기능을 갖추고 있습니다. 가능한 가장 강력한 효과기 기능은 이 항체 아형인 IgG1에 존재합니다.

IgG1은 이른바 Fc 감마 수용체 여러 종류를 통해 뇌의 면역세포를 능동적으로 끌어들여 Aβ 플라크를 제거하도록 유도할 수 있습니다. 현재 시판 중인 레카네맙과 도나네맙, 승인 후 시장에서 철수한 아두카누맙, 그리고 3상 임상시험 중인 렘터네투그와 트론티네맙 등 항체는 모두 완전한 형태의 변형되지 않은 IgG1을 갖추고 있으며, 모두 70%를 웃도는 광범위한 플라크 제거 효과를 보입니다. 이는 임상적 유익성이 나타나기 시작하는 데 필요한 대략적인 기준치입니다. 이 점을 고려해 오른쪽을 보시면 효과기 기능이 약화된 항체 다섯 종이 나와 있습니다. IgG4와 IgG2는 IgG1에 비해 면역세포를 끌어들이는 능력이 약하며, 이 항체들은 모두 임상시험에 실패했습니다. 가장 최근 사례는 애큐먼의 약물로, 이 역시 효과기 기능이 약화된 IgG2A를 사용합니다.

이 항체를 kg당 60mg의 고용량으로 투여해 플라크 수치를 25% 낮출 수 있음을 보였습니다. 로슈의 또 다른 항체 간테네루맙 사례를 통해 플라크를 25% 줄이는 것으로는 임상적 유익성을 이끌어내기에 충분하지 않다는 점을 잘 알고 있습니다. 간테네루맙은 Aβ 플라크를 60% 줄였지만, 임상적 유익성을 이끌어내기에는 충분하지 않았습니다. 현재까지 효과기 기능을 어떤 방식으로든 변형한 항Aβ 항체 중 Aβ 플라크를 광범위하게 줄이거나 임상적 효능을 보인 항체는 없습니다. 1세대 효과기 기능 약화는 아리아 부작용을 줄이기 위해 설계됐지만, 결과적으로 임상적 유익성이 나타나지 않았습니다. 그럼에도 혈액뇌장벽 통과 기술을 적용하고 효과기 기능을 변형한 여러 항체가 여전히 개발되고 있습니다.