몬테 로사 테라퓨틱스 Study result

앤드루, 시작해 주십시오. 좋은 아침입니다. 심혈관질환 위험이 높은 환자를 대상으로 한 당사의 NEK7 표적 분자 접착제 분해제 MRT-8102의 임상 1상 연구인 GFORCE-1의 결과를 논의하기 위해 함께해 주셔서 감사합니다.

오늘 저와 함께하는 분들은 최고경영자 마르쿠스 바르무트, 최고 의학 책임자 필립 얀쿠, 중개연구 담당 수석부사장 헤망 카파디아입니다. 시작에 앞서, 이번 컨퍼런스콜에서 언급하거나 제시하는 정보 중 과거 사실이 아닌 내용은 현재의 신념, 계획 및 기대에 근거한 미래예측진술이며, 1995년 민간증권소송개혁법의 면책 조항에 따라 작성되었다는 점을 다시 알려드립니다. 위험 요인 및 기타 정보는 당사의 연례보고서와 SEC에 제출한 기타 자료를 참조해 주시기 바랍니다. 오늘 아침 이번 임상 데이터 업데이트를 요약한 보도자료를 배포했습니다.

오늘 발표 자료는 당사 투자자관계 웹사이트의 ‘행사 및 발표’ 섹션에서 확인하실 수 있습니다. 그럼 마르쿠스에게 진행을 넘기겠습니다.

고맙습니다, 앤드루. 여러분, 좋은 아침입니다. 오늘 당사의 NEK7 분자 접착제 분해제 MRT-8102를 대상으로 한 최초 인체 대상 임상 1상 연구의 세 번째 파트인 GFORCE-1의 전체 결과를 발표하게 되어 기쁩니다. GFORCE-1에 앞서 진행된 단회 증량 및 반복 증량 투여(SAD/MAD) 파트에서는 놀랍고도 새로운 기준을 제시하는 데이터가 도출됐습니다. 앞서 말씀드린 대로 해당 임상 초기 파트의 데이터는 올해 1월에 발표했으며, 해당 데이터와 전체 파이프라인 정보는 당사 웹사이트에서 확인하실 수 있습니다. 이제 오늘 발표할 MRT-8102 업데이트로 돌아가겠습니다.

MRT-8102는 NEK7을 표적으로 하는 분자 접착제 분해제입니다. 전임상 모델에서 NEK7을 고갈시키면 NLRP3 인플라마좀의 조립이 상당하고 지속적으로 억제된다는 점을 앞서 확인했습니다. 오늘 업데이트에서는 이를 NEK7-NLRP3 복합체라고 부릅니다. GFORCE-1의 인체 데이터는 MRT-8102가 당사의 설계 의도대로 작용한다는 점을 이제 확인해 줍니다. MRT-8102는 NEK7을 강력하게 분해합니다. 또한 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)이라는 복잡하고 다면적인 질환에서 플라크 진행과 혈관벽 재형성에 근본적으로 관여하는 여러 주요 분자 동인을 감소시킵니다. 이러한 효과는 우수한 안전성 및 내약성 프로파일을 바탕으로 나타납니다. 오늘 보고한 긍정적인 결과는 당사 접근법의 효과를 입증하고, 오늘 중점적으로 다룰 세 가지 적응증을 포함해 여러 적응증에서 MRT-8102의 개발을 지속하는 것을 강력히 뒷받침한다고 생각합니다.

특히 ASCVD, 관상동맥질환(CAD), 화농성 한선염(HS), 통풍입니다. GFORCE-1에는 심혈관 위험이 높은 피험자 108명이 등록됐습니다. 이들은 MRT-8102 5mg, 20mg 또는 40mg을 1일 1회 투여받거나 위약을 투여받도록 무작위 배정됐으며, 4주간 투여 후 4주간 안전성을 추적 관찰했습니다. 안전성 측면에서는 MRT-8102에 대해 이전에 보고한 데이터와 일관되게, 관찰된 전반적인 안전성 프로파일이 매우 우수했습니다. 중대한 이상반응은 없었습니다. 대부분 1등급 이상반응이었던 치료 후 발생 이상반응의 비율은 위약군과 비슷한 33% 대 30%였습니다. 중요하게도 감염 위험이 증가했다는 증거는 관찰되지 않았습니다. 표적 결합 측면에서는 NEK7이 약 80~90% 강력하고 지속적으로 분해되는 것을 확인했으며, 이는 1상 시험의 SAD/MAD 단계에서 관찰한 결과와 일치합니다. 세 가지 용량 모두에서 분해 정도는 비슷했습니다.

중요하게도 다양한 DAMP와 IL-1 베타 등 죽상형성 및 혈전형성 위험을 나타내는 지표를 포함한 ASCVD의 병인 동인과 전신 염증 지표가 시험한 모든 용량에서 건강한 자원자와 비슷한 수준으로 감소했습니다. 마지막으로 향후 개발을 효율화하는 데 도움이 될 수 있는 중요한 정밀의학 신호를 확인했습니다. NLRP3 위험 대립유전자 보유자는 기저 DAMP 및 IL-1 베타 수치가 더 높았습니다. 이는 질환 진행 위험이 더 높을 가능성이 있는 유전적으로 구분되는 집단을 보여주며, 당사는 개발 프로그램에서 이 집단을 선별적으로 더 많이 포함하는 방안을 고려할 예정입니다. 당사는 GFORCE-1에서 측정한 병인 동인 가운데 상당수, 아니 어쩌면 전부가 심혈관질환 맥락뿐 아니라 다른 적응증에서도 관련성이 있다고 믿으며, 이를 뒷받침하는 데이터를 보여드리겠습니다. 따라서 GFORCE-1 결과는 폭넓은 가치를 지닌 중개연구 데이터 패키지가 될 것입니다.

모든 용량에서 확인된 안전성 프로파일과 넓은 치료역을 포함한 당사의 임상 데이터는 NEK7-NLRP3 경로가 관여하는 여러 질환에서 MRT-8102를 폭넓게 개발하는 것을 뒷받침합니다. 이제 몇 분 동안 NEK7을 표적으로 삼기로 한 근거와 질환 생물학에 대해 좀 더 자세히 살펴보겠습니다. 슬라이드 5에서 보셨듯이 여러 선천적 요인과 유전적 요인이 NEK7 매개 NEK7-NLRP3 복합체의 조립을 촉진할 수 있습니다. NEK7-NLRP3 활성화는 파이롭토시스를 유발하고 IL-1 베타와 IL-18 같은 염증성 사이토카인, HMGB1과 칼프로텍틴 같은 DAMP 및 기타 질환 촉진 인자의 방출을 일으킵니다. 사이토카인은 여러 하위 염증 경로를 촉진하며, DAMP는 NEK7-NLRP3 활성화를 더욱 증폭합니다. 이로 인해 경로 활성화가 스스로 지속되는 순환이 형성되고, 이를 억제하지 않으면 조직 손상과 재형성을 촉진합니다.

이러한 순방향 증폭 생물학은 NEK7-NLRP3 매개 질환 전반의 병리를 유발하는 핵심 요인으로, 특히 ASCVD, 통풍, HS에서 중요합니다. 이러한 광범위한 연쇄 반응을 NEK7-NLRP3 경로 또는 신호전달 연쇄반응이라고 부릅니다. NEK7-NLRP3 복합체는 이러한 병리 과정의 상위에 위치하므로, NEK7을 표적 분해하면 앞서 언급한 적응증은 물론 NEK7-NLRP3와 관련된 다른 적응증에서도 의미 있는 치료 효과를 얻을 수 있을 것으로 생각합니다. 슬라이드 6으로 넘어가겠습니다. 저희가 ASCVD, 통풍, HS의 임상 개발을 추진하는 데 큰 기대를 갖고 있다고 말씀드렸습니다. 그럼 이러한 기대를 갖게 된 배경을 살펴보겠습니다. 이 슬라이드는 공개된 질환 중심 RNA 시퀀싱 데이터 세트를 내부적으로 분석해 NEK7-NLRP3 활성화가 가장 두드러지는 질환이 무엇인지 살펴본 결과를 요약한 것입니다. 이를 위해 내부적으로 선별하고 정리한 NEK7-NLRP3 활성화 시그니처를 사용해 수백 개 질환을 대상으로 편향 없는 풍부도 분석을 수행했습니다.

ASCVD, 통풍, HS는 가장 높은 점수를 받은 적응증에 포함됐습니다. 중요한 점은 데이터를 더 자세히, 단일 유전자 수준에서 분석한 결과, 세 적응증 모두에서 건강한 조직에 비해 질환 조직의 NLRP3 자체와 관련 하위 사이토카인 및 DAMP가 일관되게 상향 조절된다는 사실을 확인했다는 것입니다. NLRP3 자체와 그 하위 병원성 매개체가 모두 일관되게 증가한다는 점은 여러 장기와 조직 유형에 걸친 적응증 전반에서 NEK7-NLRP3 활성화의 병리적 결과가 보존되어 있음을 시사한다고 생각합니다. 또한 한 적응증, 특히 GFORCE-1 데이터에서 얻은 교훈을 향후 다른 적응증에도 적용할 수 있다는 점을 뒷받침합니다. 종합하면, 이러한 데이터는 해당 적응증에서 NEK7-NLRP3 신호전달의 관련성과 MRT-8102의 향후 개발 우선순위 설정을 뒷받침한다고 생각합니다. 슬라이드 8로 넘어가겠습니다. 이제 특히 ASCVD와 CAD에 대한 개발 근거와 저희가 갖는 기대, 그리고 NEK7 표적 치료가 경로 내 다른 접근법보다 우월할 것으로 보는 이유를 살펴보겠습니다.

저희는 NEK7-NLRP3 경로에 대한 기존의 관점이 지나치게 단순화되어 있으며, 죽상경화반 내에서 이 경로가 유발하는 복잡한 생물학적 작용을 간과해 왔다고 생각합니다. 슬라이드 8에서 보시는 것처럼 NEK7-NLRP3와 그 하위 작용 인자는 죽상경화반 생물학의 여러 측면에 영향을 미치며, 다양한 세포 유형과 과정에 관여해 종합적으로 죽상동맥경화증과 죽상혈전증을 유발합니다. 죽상경화반에 존재하는 단핵구와 대식세포에서 NEK7-NLRP3가 활성화되면 IL-1 베타, IL-18, DAMP 및 혈전 촉진 매개체가 방출됩니다. 이들은 함께 내피세포 기능 장애, 산화 LDL의 잔류와 거품세포 형성, 평활근세포 재형성, 혈관벽 변화 및 혈전증을 촉진합니다. 이러한 변화가 함께 죽상경화반의 성장과 불안정성, 죽상혈전증을 가속화하고, 결국 심혈관 사건의 위험을 높입니다.

저희는 NEK7 분해와 NEK7-NLRP3 복합체 해체 등 경로의 상위 단계를 표적하는 접근법만이 이러한 복잡한 생물학적 작용을 치료 효과를 얻을 수 있는 수준까지 조절할 수 있다고 생각합니다. 이어지는 몇 장의 슬라이드에서 방금 설명한 내용을 뒷받침하는 임상 및 과학적 근거를 제시하겠습니다. NLRP3 복합체에 작용해 NLRP3 신호전달을 차단하는 약물인 콜히친은 긍정적인 임상 결과를 보인 반면, 더 하위 단계에 작용하는 IL-6 항체는 최근 결과가 그렇지 못했다는 점을 보여드리겠습니다. 흥미롭게도 콜히친은 NLRP3 복합체 형성을 차단하는 것으로 나타났습니다. 따라서 작용 기전은 상당히 다르지만 MRT-8102와 유사하게 작용합니다. 콜히친은 이 과정에 중요한 세포골격 구성 요소의 기능을 차단하며, 그 결과 치료역이 훨씬 좁습니다. 또한 상위 단계 표적화의 우월성을 보여주는 인간 유전학 데이터도 소개하겠습니다.

마지막으로 ASCVD 위험 요인 분석 결과도 제시하겠습니다. 이 분석 역시 IL-6와 같은 하위 단계 표지자보다 여러 상위 단계 ASCVD 병인 유발 요인의 발현 증가가 더 중요하다는 점을 보여줍니다. 슬라이드 9에는 이 분야에서 완료된 주요 임상시험을 요약해 두었습니다. 이 임상시험 결과는 전반적으로 NEK7-NLRP3 경로의 상위 단계 노드, 특히 NEK7을 표적으로 삼는 접근을 뒷받침한다고 판단합니다. 예를 들어, IL-6 항체인 질티베키맙은 하위 단계의 급성기 반응을 표적으로 하지만, ZEUS라는 임상시험에서 위약 대비 MACE를 줄이는 데 실패했습니다. 반면 콜히친은 LoDoCo2와 COLCOT 두 임상시험에서 MACE를 유의하게 감소시켰습니다. 두 시험 모두 심근경색 후 안정형 관상동맥질환(CAD) 환자를 대상으로 했습니다.